藥物聯(lián)合治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性腰背痛的臨床研究

龍 浩 艾 龍 李志鵬 卡米力江·烏斯曼 維 拉

（1新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院疼痛科，烏魯木齊 830002；2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院疼痛科，烏魯木齊 830000）

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是一種以骨量減少、骨皮質(zhì)變薄和骨小梁斷裂為特點(diǎn)的慢性進(jìn)行性疾病，其病理機(jī)制是絕經(jīng)后婦女雌激素和活性維生素D缺乏導(dǎo)致骨吸收增加、骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨脆性增加易于骨折[1]。骨質(zhì)疏松癥的診斷目前多采用國(guó)際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”—雙能 X 線骨密度儀的檢測(cè)值。骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后女性及老年人常見病、多發(fā)病，據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó) 50 歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為 20.7%，男性為 14.4%。女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)性 (40%) 高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率以每年20%的增長(zhǎng)率增高[2,3]。

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病與多種因素相關(guān)，與性別及年齡相關(guān)性最大，受地域、種族、遺傳、體質(zhì)指數(shù)及基礎(chǔ)性疾病等因素影響，其起病隱匿，現(xiàn)有治療手段相對(duì)有限，由骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的疼痛、骨折等嚴(yán)重影響病人的生存及生活質(zhì)量。隨著骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，骨質(zhì)疏松癥的防治思路不斷拓展，針對(duì)性及有效性的治療靶點(diǎn)具有更重要的臨床意義。然而，臨床對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療缺乏規(guī)范性，尤其在分級(jí)診療背景下，需加強(qiáng)骨質(zhì)疏松癥的防治能力。目前，治療PMOP的藥物有鈣劑、活性維生素D、雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素類、雙膦酸鹽類、甲狀旁腺激素、氟化物等，但單一應(yīng)用上述任何一種藥物，常常達(dá)不到預(yù)期的治療效果[4]。本研究采用阿法骨化醇聯(lián)合降鈣素治療PMOP，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

方 法

1.一般資料

經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過后，選取2016年10月至2017年10月在我院就診的PMOP病人104例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為兩組，每組52例。觀察組年齡55～68 (60.3±2.1)歲，病程1～10 (4.5±1.2)年，絕經(jīng)年限2～12 (8.6±1.1)年；對(duì)照組年齡56～69 (60.4±2.0)歲，病程2～12 (4.7±1.3)年，絕經(jīng)年限2～12 (8.8±1.2)年。兩組病人在年齡、病程、絕經(jīng)年限等資料方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人均為絕經(jīng)后女性；②符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)制定的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南中對(duì)于PMOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③所有病人均伴有腰背部疼痛，且疼痛時(shí)間≥3個(gè)月；④所有病人簽署知情同意書，自愿接受治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①半年內(nèi)發(fā)生過骨折者；②合并繼發(fā)性骨質(zhì)疏松相關(guān)疾病者；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④曾接受過阿法骨化醇或者降鈣素治療者；⑤無法順利完成本研究者。

2.治療方法

對(duì)照組：葡萄糖酸鈣口服溶液（哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910063）每次10～20 ml、每日3次，阿法骨化醇軟膠囊（廣州白云山星群藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051861）每次0.5 μg，每日3次。

觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用鮭魚降鈣素噴鼻劑（深圳大佛藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052507）每次200 IU噴鼻，每日1次；兩組療程均為6個(gè)月。

3.觀察指標(biāo)

（1）疼痛情況：采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)評(píng)估治療前后兩組的疼痛程度，“0”表示沒有任何疼痛，完全正常；“1～3”為輕度疼痛；“4～6”為中度疼痛；“7～9”為重度疼痛；“10”為劇烈疼痛。

（2）血清生化指標(biāo)：采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)治療前后兩組血清雌二醇(E2)、降鈣素(CT)的含量，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)治療前后兩組血清β-膠原降解產(chǎn)物(β-CTX)和骨鈣素(BGP)的含量，采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)治療前后兩組血清骨保護(hù)素(OPG)的含量，試劑盒由北京榮志海達(dá)生物科技有限公司提供，并對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行比較。

（3）骨密度：采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Prodigy Advance型雙能X線骨密度儀檢測(cè)治療前后兩組腰椎L1-4部位的骨密度，并進(jìn)行比較。

（4）綜合療效：根據(jù)骨密度變化百分率（骨密度變化百分率=（治療前骨密度－治療后骨密度）/治療前骨密度×100%）判定，詳細(xì)判定標(biāo)準(zhǔn)見表1

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，行2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 綜合療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

結(jié) 果

1.兩組病人治療前后疼痛情況、血清生化指標(biāo)、骨密度比較（見表2～4）。

表2 兩組疼痛情況比較(n=52,±SD)

表2 兩組疼痛情況比較(n=52,±SD)

組別 VAS（分） F P治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月 治療后6個(gè)月對(duì)照組 6.3±1.8 5.4±1.7 4.3±1.7 2.2±1.0 15.84＜0.05觀察組 6.3±1.7 4.9±0.2 3.6±1.6 1.8±0.6 43.86＜0.05 t 0.056 2.000 2.027 1.990

表3 兩組血清生化指標(biāo)比較(pg/ml,n=52,±SD)

表3 兩組血清生化指標(biāo)比較(pg/ml,n=52,±SD)

*P＜0.05，與同組治療前比較；*P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

組別 時(shí)間 E2 CT OPG β-CTX BGP對(duì)照組治療前 52.56±2.75 2.42±0.38 40.02±3.86 0.34±0.08 2.36±1.49治療后 62.54±3.36* 2.56±0.42* 43.48±5.28* 0.28±0.06* 4.31±1.52*治療前 52.48±2.69 2.43±0.41 39.98±3.92 0.33±0.07 2.35±1.47治療后 86.16±3.42*△ 2.98±0.84*△ 54.94±6.28*△ 0.12±0.02*△ 4.98±1.48*△觀察組

表4 兩組病人骨密度比較(n=52)

表5 兩組病人綜合療效比較

2.兩組病人綜合療效比較

治療后，對(duì)照組52例中13例顯效，24例有效，15例無效，觀察組52例中36例顯效，13例有效，3例無效，觀察組總有效率為94.23%顯著高于對(duì)照組的71.15%（P＜ 0.05，見表5）。

3.兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間均未出現(xiàn)血、尿常規(guī)及肝、腎功能等生化指標(biāo)的異常。對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例腹瀉；觀察組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例腹瀉，1例輕度的面部潮紅，經(jīng)對(duì)癥處理后得以緩解。兩組比較，2值為0.21，P值為0.647。

討 論

骨質(zhì)疏松癥是威脅中老年婦女的主要疾病之一[6]，目前臨床上治療PMOP的主要方案是補(bǔ)鈣和防止鈣流失。前者可以迅速彌補(bǔ)血清中鈣的不足，但是僅僅補(bǔ)鈣卻不能防止鈣流失，因此必須加用其他防止鈣流失的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。阿法骨化醇是一種合成的活性維生素D，其進(jìn)入人體后在肝臟中被迅速轉(zhuǎn)化成1,25-二羥基維生素D3，并與分布于腸道、骨等組織內(nèi)的受體結(jié)合，促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨礦化，降低血漿甲狀旁腺激素水平，同時(shí)減少鈣消溶[7]；而且1,25-二羥基維生素D3還可以促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收，減少骨鈣的流失，調(diào)節(jié)骨代謝，促進(jìn)骨重建[8]；此外，有研究報(bào)道1,25-二羥基維生素D3還可以提高成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨折的愈合[9]。降鈣素主要作用是促使血鈣向骨中轉(zhuǎn)移和“沉淀”，調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換進(jìn)程，抑制骨吸收，增加骨量。目前，臨床上使用的降鈣素主要有鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素兩種。其中，鮭魚降鈣素是目前已知的不同來源降鈣素中骨代謝激素活性最高的一種[10]，鮭魚降鈣素不僅能降低骨轉(zhuǎn)換率 ,并且在維持骨小梁的正常形態(tài)方面起重要作用 ,以確保骨的質(zhì)量[11]。大量研究結(jié)果表明，兩種降鈣素均能有效緩解骨質(zhì)疏松伴有的腰背部疼痛[12]。本文中采用阿法骨化醇聯(lián)合鮭魚降鈣素治療PMOP，取得了較好的療效。

本文兩組VAS均較治療前顯著降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組，與劉振宇[13]等報(bào)道的相類似，說明阿法骨化醇聯(lián)合降鈣素對(duì)PMOP病人腰背痛緩解程度優(yōu)于單用阿法骨化醇。這可能是因?yàn)榻碘}素能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的特異性受體，升高β-內(nèi)啡肽水平，并阻止鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抑制疼痛介質(zhì)前列腺素的合成，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

大量研究表明，PMOP的發(fā)生與絕經(jīng)后婦女E2缺乏、降鈣素分泌不足密切相關(guān)[14]。本文兩組E2、BGP、CT、OPG含量均較治療前升高，兩組β-CTX較治療前降低，且觀察組變化幅度大于對(duì)照組，此與徐靈芝[15]和任一[16]等報(bào)道的相一致，說明阿法骨化醇聯(lián)合降鈣素促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收的療效優(yōu)于單用阿法骨化醇。這是因?yàn)榻碘}素可以有效抑制破骨細(xì)胞活性與數(shù)量，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性，抑制了骨吸收，促進(jìn)了骨礦化，既可以促進(jìn)骨形成，又可以減少骨質(zhì)丟失。

骨密度是骨質(zhì)量的一個(gè)重要標(biāo)志，其用來評(píng)定骨脆性和預(yù)測(cè)骨折的危險(xiǎn)度，為臨床上評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松的重要依據(jù)。本文兩組骨密度較治療前增加，且觀察組增加幅度大于對(duì)照組，觀察組總有效率為94.23%，顯著高于對(duì)照組的71.15%，這與程玉蘭等[17]報(bào)道的相一致，說明阿法骨化醇聯(lián)合降鈣素增加骨密度的作用優(yōu)于單用阿法骨化醇。此外，兩組治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為輕到中度，經(jīng)對(duì)癥處理后得以緩解。

綜上所述，阿法骨化醇聯(lián)合降鈣素治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥可顯著緩解病人腰背痛癥狀，調(diào)節(jié)骨代謝水平，增加骨密度，安全有效。