伴有瞼外翻、面具臉及耳廓部分毀損的發(fā)疹型角化棘皮瘤一例

劉麗琴 焦婷 王金燕 韓長元 葉穎異 張力 黃軍 陳澤輝

寧波市第二醫(yī)院皮膚科，浙江 315010

患者女，52 歲。因頭面部、頸部、軀干和四肢發(fā)生丘疹和結(jié)節(jié)伴癢 2 年，加重 2 個(gè)月，于 2016 年 12 月 20 日來我院就診?；颊? 年前無明顯誘因頭面部出現(xiàn)瘙癢性丘疹、結(jié)節(jié)，曾在外院先后診斷為毛囊性角化病、傳染性軟疣，給予氯雷他定片、西替利嗪片等口服和鹵米松乳膏外用，并接受冷凍及刮除治療，部分結(jié)節(jié)刮除后消退，遺留淺表萎縮性瘢痕，其余皮損未見明顯好轉(zhuǎn)且逐漸增多，累及軀干和四肢。2個(gè)月前皮損明顯增多，瘙癢加劇，遂到我院就診?；颊呒韧w健，無長期日光暴曬史，無毒物和放射性化學(xué)物質(zhì)接觸史，否認(rèn)外傷手術(shù)史，家族中無類似疾病患者。體檢：各系統(tǒng)檢查無異常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。皮膚科檢查：頭面部和頸部密集分布膚色或暗紅色毛囊性丘疹，直徑1～3 mm，部分頂端有細(xì)小鱗屑；頭面部、軀干和雙手背散在分布圓形或卵圓形硬固隆起的半球狀或圓頂狀結(jié)節(jié)，直徑5～10 mm，中央有角栓。舌體右側(cè)緣及口腔黏膜散在分布白色鵝卵石樣斑疹。見圖1。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿糞常規(guī)和血生化檢查未見異常，甲狀腺功能：游離甲狀腺素（T4）10.40 pmol/L（參考值11.50～22.70 pmol/L），促甲狀腺素5.68 mIU/L（0.35～5.50 mIU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體＞500.00 IU/ml（0～60.00 IU/ml），抗過氧化物酶抗體＞1 300.00 IU/ml（0～60.00 IU/ml）。梅毒螺旋體明膠凝集實(shí)驗(yàn)及快速血漿反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)和HIV抗體檢測均陰性?？购丝贵w1∶320，抗SS-A 抗體陽性，抗Ro-52 抗體陽性。B 超檢查：甲狀腺回聲彌漫性改變伴結(jié)節(jié)，子宮多發(fā)肌瘤，伴有附件區(qū)囊性塊。胸部CT 示肺部無明顯異常。皮損組織人乳頭狀瘤病毒（HPV）DNA 檢測陰性。腰部結(jié)節(jié)組織病理檢查：瘤體呈半球形隆起，表皮向真皮內(nèi)凹陷，瘤體兩側(cè)的上皮細(xì)胞呈抱球狀，中央火山口樣凹陷內(nèi)充滿角質(zhì)，真皮鱗狀上皮細(xì)胞浸潤性生長，可見異形性及角珠，少許淋巴細(xì)胞浸潤，見圖2。頭皮結(jié)節(jié)組織病理檢查：鱗狀上皮增生伴角化過度和角化不全，鱗狀上皮細(xì)胞呈浸潤性生長，深達(dá)真皮深層，可見角珠及細(xì)胞異形性，少許淋巴細(xì)胞浸潤，見圖3。頸部丘疹組織病理檢查：鱗狀上皮增生伴炎癥細(xì)胞浸潤，無特異性。

診斷：發(fā)疹型角化棘皮瘤（GEKA）。

治療：口服異維A 酸30 mg/d，外用0.1%維A 酸軟膏每晚1 次，同時(shí)口服氯雷他定片及左西替利嗪片對癥止癢治療。治療2個(gè)月后皮損無消退且逐漸增多，瘙癢加劇，遂改為阿維A 膠囊20 mg/d，治療4 個(gè)月后，較大角化棘皮瘤（KA）樣結(jié)節(jié)基本消退，但不斷有新發(fā)毛囊性丘疹及KA 樣結(jié)節(jié)，漸累及全身，且出現(xiàn)瞼外翻、面具臉（圖4），遂將阿維A 膠囊的劑量增至40 mg/d，皮損無緩解，瞼外翻、面具臉持續(xù)進(jìn)展。改為甲氨蝶呤10 mg/周與阿維A 20 mg/d 聯(lián)合治療，用藥3個(gè)月后結(jié)節(jié)仍逐漸增多，瞼外翻、面具臉無改善，出現(xiàn)脫發(fā)（圖5），遂停用甲氨蝶呤，將阿維A 的劑量增至50 mg/d，結(jié)節(jié)逐漸消退，瞼外翻、面具臉無改善，耳廓皮疹持續(xù)進(jìn)展，三角窩、耳甲艇、對耳屏、對耳輪等正常結(jié)構(gòu)消失，外耳道縮?。▓D5）?，F(xiàn)改為環(huán)磷酰胺靜脈沖擊治療，600 mg每月1次，6個(gè)月1個(gè)療程，目前已治療2次，耳廓紅腫消退，其余皮損未見明顯消退，瘙癢較前緩解，繼續(xù)隨訪中。

圖1 發(fā)疹型角化棘皮瘤患者臨床表現(xiàn) 1A：面部密集分布膚色或暗紅色毛囊性丘疹，散在分布圓形或卵圓形結(jié)節(jié)，中央有角栓；1B：耳部見膚色或暗紅色毛囊性丘疹、角化棘皮瘤樣結(jié)節(jié)；1C：頸部毛囊性丘疹；1D：舌體右側(cè)緣散在分布白色鵝卵石樣斑疹；1E：手背散在分布結(jié)節(jié)

圖2 腰部結(jié)節(jié)組織病理 2A：低倍鏡下瘤體呈半球形隆起，瘤體兩側(cè)表皮向真皮內(nèi)凹陷呈抱球狀，中央火山口樣凹陷內(nèi)充滿角質(zhì)（HE×10）；2B：高倍鏡下真皮鱗狀上皮細(xì)胞浸潤性生長，可見異形性及角珠，少許淋巴細(xì)胞浸潤（HE × 100） 圖3 頭皮結(jié)節(jié)組織病理3A：鱗狀上皮增生伴角化過度和角化不全，鱗狀上皮細(xì)胞呈浸潤性生長深達(dá)真皮深層，可見角珠及細(xì)胞異形性，并見少許淋巴細(xì)胞浸潤（HE×10）；3B：高倍鏡下見鱗狀上皮增生并伴多個(gè)角珠形成（HE×200）

圖4 發(fā)疹型角化棘皮瘤患者經(jīng)口服與外用維A 酸類藥物治療半年后仍持續(xù)加重，出現(xiàn)面具臉（4A）、瞼外翻（4B）

討論 KA是一種起源于毛囊的良性腫瘤，皮損形態(tài)及組織病理類似于鱗癌，可分為單發(fā)型、多發(fā)型及發(fā)疹型。GEKA 由 Grzvbowski 在 1950 年首次報(bào)告，以“角化棘皮瘤”“發(fā)疹型”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫1950—2018 年文獻(xiàn)僅發(fā)現(xiàn)49例，包括國內(nèi)既往報(bào)道的5例和本文病例。GEKA多發(fā)于50～70歲，無家族史［1-2］。GEKA皮損分布廣泛，臨床表現(xiàn)典型，開始為暗紅色或膚色堅(jiān)實(shí)的直徑1 ～3 mm 的丘疹，頂端有細(xì)小鱗屑。2 ～8周內(nèi)部分丘疹迅速增大，為圓形或卵圓形堅(jiān)實(shí)隆起的半球狀或圓頂狀結(jié)節(jié)，中央有角栓。掌跖常不受累，但可累及黏膜。瞼外翻、面具臉是GEKA的常見特征，至今已報(bào)道19 例GEKA 出現(xiàn)瞼外翻、面具臉［1］，但伴有耳廓部分毀損的GEKA尚為首例。大部分患者瘙癢劇烈。典型的組織病理特征包括表皮凹陷，中央有角栓，呈“火山口”狀，兩側(cè)表皮像口唇狀或拱壁狀伸展于凹陷兩側(cè)，基底部有不規(guī)則增生的表皮向上/下增生，也可見一定程度的非典型改變，可見角珠。真皮通常含有密集的炎癥細(xì)胞浸潤如淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞，偶可有嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞［3］。本例患者皮損有兩種：毛囊性小丘疹和典型的KA樣結(jié)節(jié)性損害。頭皮及腰部結(jié)節(jié)性皮損活檢符合KA特點(diǎn)，頸部毛囊性小丘疹活檢無特異性，與文獻(xiàn)［4］報(bào)道一致。

GEKA 的病因目前尚不明確，認(rèn)為與紫外線照射、病毒感染、免疫抑制等相關(guān)［5］。Norgauer 等［6］在 2 例 GEKA 患者皮損活檢標(biāo)本中檢測到HPV DNA，認(rèn)為HPV感染可能與本病相關(guān)。有報(bào)道GEKA 可能與腫瘤相關(guān)，如卵巢癌和輸卵管癌，或并發(fā)其他疾病如隱性梅毒、溶血性貧血、干燥綜合征、白癜風(fēng)、骨髓異常增生綜合征，但均為個(gè)案報(bào)道，不排除偶然同時(shí)發(fā)生的可能［4］。本例患者甲狀腺功能異常，甲狀腺抗體陽性，患者拒絕甲狀腺穿刺活檢，結(jié)合B 超，臨床疑診橋本氏甲狀腺炎。抗核抗體1∶320，抗SS-A 抗體（+），抗Ro-52抗體（+），追問病史，患者疑似有口干、眼干病史，否認(rèn)關(guān)節(jié)疼痛病史?；颊呔芙^行唇腺活檢等進(jìn)一步檢查，干燥綜合征不能排除。

GEKA 的病程呈慢性進(jìn)展性，治療較為棘手，可選擇的治療方法包括局部治療、系統(tǒng)治療及外科或物理治療。局部治療可選用維A 酸類藥物、糖皮質(zhì)激素、氟尿嘧啶、博來霉素、干擾素α-2а、鬼臼毒素及咪喹莫特。外科治療即手術(shù)切除，物理治療包括冷凍、激光、刮治術(shù)、燒蝕術(shù)、光動(dòng)力療法及放射療法。本病皮損范圍廣，數(shù)目多，局部治療、外科治療及物理治療僅適用于個(gè)別典型的結(jié)節(jié)性皮損［7］，首選系統(tǒng)性治療，但迄今仍沒有令人滿意的治療方案。系統(tǒng)性治療可選用維A 酸類藥物、免疫抑制劑、氟尿嘧啶、免疫調(diào)節(jié)劑、H2受體拮抗劑，但療效不一，且復(fù)發(fā)率高。目前傾向于將口服維A酸類藥物作為首選治療藥物［2，8-9］。部分患者應(yīng)用維A 酸類藥物皮損可完全緩解，但易復(fù)發(fā)［6］；且維A 酸類藥物對大的典型KA 樣皮損有效，而對毛囊性小丘疹無效［7］。本例患者的治療反應(yīng)支持這一觀點(diǎn)，且提示口服維A酸不能阻斷病情進(jìn)展。免疫抑制劑可用于治療本病，目前常用的有甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺，其他藥物僅有個(gè)案報(bào)道。多數(shù)學(xué)者嘗試單獨(dú)使用甲氨蝶呤，或聯(lián)合維A 酸類藥物治療本病，療效均不理想［4］。甲氨蝶呤不良反應(yīng)多，且療程長，故不常規(guī)推薦使用［7］。環(huán)磷酰胺口服或靜脈沖擊治療均可使皮損明顯緩解甚至痊愈。本例患者經(jīng)維A酸類藥物及甲氨蝶呤治療無效后，選擇環(huán)磷酰胺沖擊治療，目前已治療2 次，耳廓紅腫可見消退，其余皮損未見明顯改善，瘙癢有所減輕。瞼外翻可行手術(shù)修復(fù)，必要時(shí)需行多次皮膚移植術(shù)。進(jìn)展出現(xiàn)面具臉后，預(yù)后較差，難以逆轉(zhuǎn)。本例患者目前病情仍未完全控制，暫未行手術(shù)修復(fù)。繼續(xù)隨訪中。

圖5 患者經(jīng)1年治療后，出現(xiàn)脫發(fā)、面具臉（5A）、瞼外翻（5B），皮損漸增多（5C）；耳廓紅腫，三角窩、耳甲艇、對耳屏及對耳輪等正常結(jié)構(gòu)消失，外耳道縮?。?D）

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突