胰腺腺泡細(xì)胞癌12例臨床診治分析

何少武 吳波 金鋼 胡先貴

1解放軍第960醫(yī)院(泰安院區(qū))普通外科，泰安 271000；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院普外三科，上海 200433

【提要】 回顧性分析2004年8月至2017年10月間上海長(zhǎng)海醫(yī)院收治的12例經(jīng)術(shù)后病理確診為胰腺腺泡細(xì)胞癌(PACC)患者的臨床資料。其中1例為混合性腺泡-導(dǎo)管細(xì)胞癌。術(shù)后病理分期示ⅠB期2例，ⅡA期4例，ⅡB期5例，Ⅲ期1例。免疫組織化學(xué)檢查示12例α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶均為陽(yáng)性。8例患者(2例失訪)獲得R0切除，平均生存時(shí)間為62.5個(gè)月，其中4例未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)1例已達(dá)172個(gè)月；4例R1切除，其中2例分別于術(shù)后11個(gè)月和16個(gè)月死于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，1例術(shù)后14個(gè)月發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大、肝轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存，1例現(xiàn)已存活110個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移征象。PACC的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前診斷困難，在診治上應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科之間的協(xié)作。以積極的手術(shù)切除為主的綜合治療可有效提高PACC的治療效果，改善患者的預(yù)后。

胰腺腺泡細(xì)胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma, PACC)是一種較為罕見的胰腺上皮源性惡性腫瘤，1908年由Berner首次報(bào)道，發(fā)病率低，僅占胰腺原發(fā)性腫瘤的1%左右[1]。由于該病術(shù)前診斷困難、多需術(shù)后病理才能確診，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道又較少，臨床上普遍存在認(rèn)識(shí)不足。本研究回顧性分析2004年8月至2017年10月間上海長(zhǎng)海醫(yī)院收治的12例PACC患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)就其臨床病理特征、診治及預(yù)后分析報(bào)告如下。

一、 資料與方法

1．一般資料：12例患者中男性8例，女性4例，男∶女為2∶1；年齡27～76歲，平均(53±13)歲，其中包括1例胰腺體尾部腫瘤在外院行胰體尾切除、脾切除+橫結(jié)腸部分切除術(shù)并術(shù)后予健澤化療術(shù)后1年腫瘤局部復(fù)發(fā)者。主要臨床表現(xiàn)：7例(58.3%)有不同程度的上腹部疼痛、脹痛或隱痛；4例(33.3%)有不同程度的上腹部飽脹不適、惡心等癥狀，尤以進(jìn)食后加重；4例(33.3%)有乏力、食欲不振或體重下降；3例腹部包塊就診；2例黃疸；2例上腹部不適伴腰背部脹痛；2例合并不規(guī)則發(fā)熱(37.8～39.6℃)；1例無(wú)任何癥狀，僅體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)胰尾部占位；1例急性胰腺炎。

2．腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及影像學(xué)檢查：術(shù)前CA19-9升高5例，CA50升高2例，CA125、CA242升高各1例，CEA升高1例，AFP均正常，其中4例各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢查均在正常范圍。12例術(shù)前均行B超和CT檢查，均為單發(fā)病灶，未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤位于胰頭部2例，鉤突部1例，胰體尾部9例。B超檢查多表現(xiàn)為胰腺內(nèi)低回聲或回聲不均勻腫塊，其中3例腫塊中央有液性暗區(qū)。CT平掃腫瘤多為圓形或橢圓形的混雜低密度影，2例呈分葉狀，9例呈實(shí)性腫塊，3例呈囊實(shí)性；增強(qiáng)掃描門靜脈期腫瘤強(qiáng)化略高于動(dòng)脈期，呈漸進(jìn)性強(qiáng)化的特征，但實(shí)性部分強(qiáng)化程度均低于正常胰腺組織(圖1)。7例同時(shí)行MRI檢查，平掃表現(xiàn)為胰腺腫塊內(nèi)部信號(hào)不均勻，實(shí)性部分T1WI呈等低信號(hào)，T2WI呈等高或稍高信號(hào)，病灶內(nèi)部均可見不同程度的壞死，其中2例伴囊性變；增強(qiáng)掃描腫塊實(shí)性部分也呈漸進(jìn)性強(qiáng)化的特征。影像學(xué)檢查顯示3例包膜完整，4例包膜不完整，其余5例(包括1例術(shù)后復(fù)發(fā)者)腫瘤與胰腺實(shí)質(zhì)界限不清，腫瘤浸潤(rùn)周圍組織和臟器，3例腫瘤侵犯血管(分別是脾動(dòng)、靜脈和腸系膜上動(dòng)脈)，2例膽管輕度擴(kuò)張，1例近端胰管擴(kuò)張。

圖1 CT平掃示胰尾部類圓形混雜低密度影，包膜完整(1A)，動(dòng)脈期見實(shí)質(zhì)部分強(qiáng)化，強(qiáng)化程度低于正常胰腺組織(1B)，門靜脈期腫瘤強(qiáng)化高于動(dòng)脈期，呈漸進(jìn)性強(qiáng)化的特征(1C)

3．手術(shù)及術(shù)后化療：12例患者均行手術(shù)治療，術(shù)中均未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中8例獲得R0切除，4例R1切除。手術(shù)方式：2例行胰十二指腸切除術(shù)(Whipple術(shù))，1例行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)，7例行胰體尾部切除+脾切除術(shù)，1例行胰體尾部切除+脾切除+左半結(jié)腸切除術(shù)，1例術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者行復(fù)發(fā)灶切除+橫結(jié)腸、小腸部分切除并左腎脂肪囊切除。7例術(shù)后予GEMOX方案輔助化療[吉西他濱1 000 mg/(m2·d)，第1、8天；奧沙利鉑100 mg/(m2·d)，第8天]，3周一療程，重復(fù)3療程，其余5例未行化療。

二、結(jié)果

1．手術(shù)并發(fā)癥：本組無(wú)圍手術(shù)期死亡。術(shù)后發(fā)生胰瘺2例，其中A級(jí)胰瘺1例，B級(jí)胰瘺1例，均經(jīng)非手術(shù)治療治愈；胃排空障礙1例，經(jīng)非手術(shù)治療治愈；腹腔感染1例，經(jīng)B超引導(dǎo)下腹腔穿刺引流、抗感染及支持治療后治愈。

2．病理檢查結(jié)果：12例均經(jīng)術(shù)后病理確診為PACC，其中1例為混合性腺泡-導(dǎo)管細(xì)胞癌。大體標(biāo)本可見腫瘤切面呈灰白色或灰紅色，質(zhì)軟，多數(shù)瘤體內(nèi)部有不同程度的壞死，3例呈囊性變，2例侵犯橫結(jié)腸者伴膿腫形成。腫瘤長(zhǎng)徑2.7～13 cm，平均(6.6±2.3)cm。3例包膜完整，邊界清楚，4例包膜不完整，其余均呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，邊界不清。鏡下見腫瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀排列成腺泡狀、篩狀或小梁狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)豐富，核仁明顯，核分裂象常見，間質(zhì)少(圖2A)。按照美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AJCC)的分期：ⅠB期2例，ⅡA期4例，ⅡB期5例，Ⅲ期1例。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果示12例α1-抗胰蛋白酶、α1-抗糜蛋白酶均為陽(yáng)性(圖2B)，10例CK陽(yáng)性。

3．隨訪及預(yù)后：10例患者術(shù)后獲得隨訪，隨訪至2018年12月。R0切除的8例患者(2例失訪)生存時(shí)間為27～172個(gè)月，平均62.5個(gè)月。其中1例術(shù)后28個(gè)月死亡，為混合性腺泡-導(dǎo)管細(xì)胞癌患者；1例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存；其余4例未見腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，最長(zhǎng)1例已達(dá)172個(gè)月。R1切除的4例患者生存時(shí)間為11～110個(gè)月，其中 2例分別于術(shù)后11個(gè)月和16個(gè)月死于腫瘤復(fù)發(fā)，1例術(shù)后14個(gè)月復(fù)查發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)腫大、肝轉(zhuǎn)移，目前帶瘤生存，1例術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤行R1切除者現(xiàn)已存活110個(gè)月，至末次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移征象。

圖2 腫瘤細(xì)胞排列成腺泡狀或篩狀，間質(zhì)少(HE ×200，2A)；α1-抗胰蛋白酶陽(yáng)性表達(dá)(免疫組化 ×200，2B)

討論P(yáng)ACC是一種罕見的胰腺外分泌腺惡性腫瘤，因其發(fā)病率低，大多數(shù)報(bào)道僅限于少量病例的回顧性分析或個(gè)案報(bào)道。Holen等[2]報(bào)道39例PACC患者平均年齡為60歲，男女比為31∶8；Lowery等[1]報(bào)道40例PACC患者平均年齡為65歲，男性占多(29例)；而Wisnoski等[3]通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的分析發(fā)現(xiàn)PACC的發(fā)病年齡低于導(dǎo)管細(xì)胞癌(56歲比70歲)；國(guó)內(nèi)郭俊超等[4]也發(fā)現(xiàn)該病發(fā)病年齡相對(duì)年輕，僅48歲。本組患者平均年齡為(53±13)歲，男女比為2∶1。

PACC患者通常無(wú)典型的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、腹部包塊及消瘦等非特異性癥狀；黃疸發(fā)生率低，可能與腫瘤位于胰頭部的比例相較于導(dǎo)管腺癌低[2]，導(dǎo)致黃疸較少出現(xiàn)有關(guān)，也與PACC生長(zhǎng)相對(duì)緩慢有關(guān)。本組患者以腹痛為主要癥狀，而黃疸僅占16.7%，這與75%的腫瘤位于胰體尾部有關(guān)，也與Raman等[5]報(bào)道一致。然而Chaudhary等[6]報(bào)道，PACC患者最常見的癥狀為體重減輕，占所有臨床癥狀的一半以上。Holen等[2]報(bào)道，8%～16%的患者因血脂肪酶分泌增多，可出現(xiàn)多發(fā)性皮下脂肪壞死、多動(dòng)脈炎及血嗜酸細(xì)胞增多等脂肪酶升高綜合征；Toll等[7]也認(rèn)為發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛和脂肪壞死等脂肪酶分泌過(guò)多綜合征是PACC患者特征性的臨床表現(xiàn)。本組有2例患者合并有發(fā)熱癥狀，原因是腫瘤侵犯結(jié)腸造成感染、膿腫形成所致，并非是脂肪酶分泌過(guò)多綜合征。

PACC診斷困難，目前尚無(wú)特異性的腫瘤標(biāo)志物，術(shù)前CA19-9檢測(cè)有一定的意義。Tatli等[8]認(rèn)為CA19-9檢測(cè)可能有助于腫瘤良、惡性的判斷及治療方式的選擇，但國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道PACC患者CA19-9多不升高或升高不明顯[4，9]。雖然術(shù)前CA19-9檢查對(duì)PACC診斷意義不大，但若術(shù)后持續(xù)升高，可能與腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。

PACC的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性。Tatli等[8]報(bào)道PACC在CT和MRI檢查中多表現(xiàn)為一個(gè)邊界清楚、乏血供的圓形或橢圓形腫塊，可伴有囊性成分，當(dāng)腫塊較大時(shí)常伴有壞死。本組CT多表現(xiàn)為混雜的低密度腫塊，MRI則表現(xiàn)為腫塊內(nèi)部信號(hào)不均，強(qiáng)化后均呈現(xiàn)漸進(jìn)性強(qiáng)化的特點(diǎn)，并且腫瘤內(nèi)部均可見不同程度的壞死，腫瘤較大者甚至囊性變。朱璐瓏等[10]認(rèn)為腫瘤內(nèi)部的壞死可能是PACC的特征性表現(xiàn)，對(duì)于其早期診斷尤為重要。PACC的體積一般較大，平均直徑為8～10 cm[5，11]。朱璐瓏等[10]報(bào)道17例PACC中9例包膜不完整，9例出現(xiàn)鄰近器官和血管侵犯，6例發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1例合并脾臟及腎上腺轉(zhuǎn)移，提示了PACC的高侵襲性。Kim等[12]研究發(fā)現(xiàn)PACC常侵入胰管內(nèi)生長(zhǎng)，同時(shí)可侵入血管形成血管內(nèi)癌栓。Ban等[13]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤沿胰腺導(dǎo)管內(nèi)生長(zhǎng)者的預(yù)后相對(duì)更好一些。本研究中腫瘤最大徑為2.7～13 cm，平均(6.6±2.3)cm，CT和MRI檢查顯示3例包膜完整，4例包膜不完整，5例腫瘤與胰腺實(shí)質(zhì)界限不清，浸潤(rùn)周圍組織和臟器，其中3例還侵犯血管，均揭示了PACC的惡性征象。

影像學(xué)檢查對(duì)PACC與其他胰腺腫瘤的鑒別也有一定的幫助。胰腺導(dǎo)管腺癌一般呈實(shí)性腫塊，體積較小，無(wú)中央壞死，胰頭部多見，無(wú)包膜，邊界不清，雖也乏血供，但無(wú)漸進(jìn)性強(qiáng)化的特征；胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤多為囊實(shí)性混合腫塊，體積較大，多有完整的包膜，腫瘤實(shí)性部分雖也有漸進(jìn)性強(qiáng)化的特征，但多無(wú)惡性征象，尤好發(fā)于年輕女性；胰腺內(nèi)分泌腫瘤，尤其是無(wú)功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，惡性多見，兩者影像學(xué)表現(xiàn)類似，易于混淆，但其動(dòng)脈期強(qiáng)化程度要明顯高于正常胰腺組織，而PACC強(qiáng)化程度則低于正常胰腺組織[5，14]。

PACC的確診有賴于組織病理學(xué)檢查。鏡下見腫瘤細(xì)胞呈立方形或柱狀排列成腺泡狀、篩狀或小梁狀結(jié)構(gòu)，胞質(zhì)豐富，核仁明顯，核分裂象常見，間質(zhì)較少[15]。但其在細(xì)胞組織學(xué)等形態(tài)結(jié)構(gòu)上與胰腺內(nèi)分泌腫瘤頗為相似，往往需要免疫組織化學(xué)檢查來(lái)明確診斷。文獻(xiàn)報(bào)道，幾乎所有的PACC抗胰蛋白酶染色陽(yáng)性[16-17]，抗糜蛋白酶也有較高的陽(yáng)性表達(dá)[11，18]。本組12例抗胰蛋白酶和抗糜蛋白酶均陽(yáng)性，可將其視為與其他胰腺腫瘤區(qū)別的特異性標(biāo)志物。

PACC的治療應(yīng)首選手術(shù)治療，配合化療、放療等綜合治療可顯著改善患者預(yù)后[9，19-20]。Wisnoski等[3]通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中672例PACC和58 526例胰腺導(dǎo)管腺癌的治療效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)PACC的5年總體生存率為42.8%，遠(yuǎn)高于導(dǎo)管腺癌的3.8%，其中手術(shù)切除的PACC患者的5年生存率高達(dá)72%，即使未能手術(shù)切除者的5年生存率也達(dá)22%，遠(yuǎn)較胰腺導(dǎo)管腺癌的預(yù)后理想。Lowery等[1]報(bào)道40例局限可行R0切除的PACC患者術(shù)后中位生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)56.9個(gè)月，而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移未能手術(shù)切除者的中位生存時(shí)間也達(dá)19.6個(gè)月。本組腫瘤臨床分期較早，且無(wú)肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，R0切除率高，故療效較好。因此早期診斷及早手術(shù)是提高PACC療效的關(guān)鍵。對(duì)PACC伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移而無(wú)法行R0切除而予Folfirinox方案化療也有取得良好效果的個(gè)案報(bào)道[21]。本組1例復(fù)發(fā)行R1切除者，術(shù)后予GEMOX方案輔助化療，至末次隨訪已存活110個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移征象。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突