瑞舒伐他汀聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死對血清VEGF-B和GDF-15水平的影響

劉少云，崔松，于娜，吳秀琴，齊敏

急性心肌梗死目前尚無特效治療藥物[1-2]。環(huán)磷腺苷葡胺作為強心劑(非洋地黃)，可使心肌收縮力增強、心臟泵血能力提高，同時減少心肌的耗氧量，對急性心肌梗死臨床癥狀的改善具有重要意義[3]。肥胖、血脂代謝異常等作為重要的危險因素現(xiàn)已引起高度關(guān)注，隨著生活水平的提高，人們飲食結(jié)構(gòu)逐漸改變，高熱量、高油脂類食物攝入增加，再加上煙酒等不良因素的刺激，血管內(nèi)皮通常受損嚴重[4]。瑞舒伐他汀作為新型降脂藥，可促進人體血脂代謝，減輕炎性反應(yīng)，改善患者血管內(nèi)皮狀態(tài)[5]。生長分化因子15(GDF-15)是機體凝血功能改變、血管內(nèi)皮受損的標志因子，患者血管內(nèi)皮功能的改變可引起該因子外周血表達水平的變化[6]；血管內(nèi)皮生長因子B(VEGF-B)抗氧化作用強大，可使氧化應(yīng)激反應(yīng)導致的細胞凋亡受抑制[7]?，F(xiàn)觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死對血清VEGF-B和GDF-15水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年6月—2019年2月華北石油管理局總醫(yī)院心臟科收治急性心肌梗死患者102例， 采用隨機數(shù)字表法分為2組各51例。單藥組男29例，女22例，年齡52～59 (55.63±1.29)歲；發(fā)病至就診時間(6.23±2.02)h；合并癥：糖尿病9例，高血壓15例，高血脂10例；ST段抬高型26例，非ST段抬高型25例。聯(lián)合組男30例，女21例，年齡52～60 (56.01±1.22)歲；發(fā)病至就診時間(6.26±2.04)h；合并癥：糖尿病8例，高血壓16例，高血脂12例；ST段抬高型25例，非ST段抬高型26例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合急性心肌梗死診斷標準[8]；②首次發(fā)病，既往無類似治療史；③心臟彩色超聲查左室射血分數(shù)(LVEF)≥30%。(2)排除標準：①對試驗藥物過敏者；②發(fā)病時間>24 h；③合并嚴重的肝腎疾??；④有溝通障礙者；⑤合并惡性腫瘤、重癥感染或免疫功能障礙者。

1.3 治療方法 患者入組后予低流量3 L/min吸氧、利尿、抗凝、抗栓等基本治療。單藥組予環(huán)磷腺苷葡胺注射液(亞寶藥業(yè)公司生產(chǎn))180 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，連續(xù)治療28 d。聯(lián)合組在單藥組基礎(chǔ)上予瑞舒伐他汀鈣片(南京正大天晴公司生產(chǎn))20 mg口服，每晚1次。連續(xù)治療28 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 治療效果評價標準[9]:患者臨床表現(xiàn)、體征基本或完全消失，實驗室指標正常，心電圖平穩(wěn)，判定顯效；臨床表現(xiàn)、體征較前改善，實驗室指標基本正常，心電圖好轉(zhuǎn)，判定有效；臨床表現(xiàn)、體征、實驗室指標、心電圖未改善判定無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 實驗室檢查： 患者入院后及治療28天后均采集空腹肘靜脈血10 ml，分離血清并于冰箱內(nèi)保存待測。(1)VEGF-B及GDF-15檢測：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA法)檢測VEGF-B、GDF-15，由中國上海藍基公司提供試劑盒；(2)肌鈣蛋白(cTnI)、肌紅蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)檢測：由北京四正柏公司提供試劑盒，美國博適公司提供免疫熒光測定儀(Triage)，檢測cTnI、 Mb、CK-MB；(3)C-反應(yīng)蛋白(CRP)、髓過氧化物酶(MPO)、同型半胱氨酸(Hcy)、腦鈉肽(NT-proBNP)，利用Triage檢測儀(美國博適公司)檢測CRP、MPO、Hcy和NT-proBNP水平。

1.4.3 心功能參數(shù)：由超聲科高年資主治醫(yī)師采用美國GE公司提供的多普勒GEVivid7超聲檢測儀，探頭頻率為2.5 MHz，心輸出量(CO)采用三維容積法(正常參考值5～6 L/min)，每搏量(SV)=主動脈瓣口面積×時間速度積分(正常參考值60～70 ml)，左室射血分數(shù)=(心室舒張末容積-心室收縮末容積) ×100%/心室舒張末容積(正常參考值50%～70%)。

1.4.4 記錄不良反應(yīng)：記錄治療期間發(fā)生肌肉酸痛、肝功能異常、便秘腹瀉等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較 聯(lián)合組治療總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組患者治療效果比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后血清VEGF-B、GDF-15水平比較 治療前，2組VEGF-B、GDF-15水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組VEGF-B水平較治療前上升，GDF-15水平下降，且聯(lián)合組升高/降低幅度大于單藥組(P均<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清VEFG-B、

2.3 2組治療前后血清CK-MB、cTnI、Mb水平比較 治療前，2組血清CK-MB、cTnI、Mb水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，2組CK-MB、cTnI、Mb水平均明顯下降，且聯(lián)合組均明顯低于單藥組(P<0.01)，見表3。

2.4 2組治療前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較 治療前，2組NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后2組NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平均下降，且聯(lián)合組水平明顯低于單藥組(P<0.01)，見表4。

表3 2組患者治療前后血清CK-MB、

2.5 2組心功能參數(shù)比較 治療前，2組CO、SV、LVEF指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組CO、SV、LVEF均上升，且聯(lián)合組高于單藥組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后CO、SV、LVEF指標比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較 治療期間聯(lián)合組不良反應(yīng)率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.040，P=0.301)，見表6。

3 討 論

經(jīng)皮冠狀動脈介入和冠狀動脈造影是急性心肌梗死診治的金標準，但由于費用昂貴，且手術(shù)操作要求高，使用廣泛程度有限[10]。環(huán)磷腺苷葡胺作為強心類藥物可短期內(nèi)改善患者心臟泵血功能，常作為冠心病、心肌病及心力衰竭等疾病的治療藥物，但遠期作用效果有限[11]。瑞舒伐他汀屬于他汀類降脂藥物，為競爭性、選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，在減少膽固醇合成、增加清除的同時亦可抑制載脂蛋白的合成，減少不良心血管事件的發(fā)生，在急性心肌梗死早發(fā)階段使用瑞舒伐他汀可使患者血管內(nèi)皮功能改善、血脂代謝增強、炎性反應(yīng)下降[12-13]。本研究通過瑞舒伐他汀聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺治療急性心肌梗死，效果明顯增加。

表4 2組患者治療前后血清NT-proBNP、CRP、MPO、Hcy水平比較

表6 2組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

GDF-15屬于轉(zhuǎn)換生長分化因子(TDF-β)家族成員，有抑制生長、凋亡和抗炎的功效，在人體生理狀態(tài)下，前列腺和胎盤GDF-15表達能力強，而心臟表達較少。當患者遭遇動脈粥樣硬化、心肌缺氧、左室負荷增高等刺激后，心肌GDF-15表達能力和表達水平顯著增高[14]。VEGF-B為生物學功能豐富的多肽，可使信號通路VEGF/VEGF2增強，ERK1/2被誘導磷酸化，進而促使機體生成冠狀動脈、擴大心臟的毛細血管管徑。當機體發(fā)生急性心肌梗死時，心臟的毛細血管管徑在VEGF-B作用下明顯增加[15]。本研究中，通過瑞舒伐他汀與環(huán)磷腺苷葡胺的聯(lián)合使用，聯(lián)合組VEGF-B表達水平明顯升高，而GDF-15表達水平明顯下降。研究表明當人體低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高后，其氧化反應(yīng)過程中可出現(xiàn)有細胞毒性的脂質(zhì)過氧化物，血管內(nèi)皮細胞的F-肌動蛋白絲出現(xiàn)破壞、稀疏、斷裂，分布明顯紊亂，內(nèi)皮細胞的通透性相應(yīng)增加，增大的細胞間隙使脂質(zhì)成分及單核細胞進入血管內(nèi)皮下。瑞舒伐他汀可通過降低膽固醇、抑制LDL-C合成使血管內(nèi)皮優(yōu)化，調(diào)控VEGF-B、GDF-15相關(guān)蛋白表達，進而達到延緩粥樣硬化、改善冠狀動脈功能、減輕心肌梗死病情的作用[16-17]?？紤]其主要作用機制在于VEGF-B是血管增殖有關(guān)的生長因子，為血管內(nèi)皮細胞相關(guān)促分裂素，血管內(nèi)皮細胞作為主要靶器官，有促使內(nèi)皮細胞遷移、增殖、形成血管腔等功能，同時可通過旁分泌刺激血管生成。GDF-15生物活性廣泛，可激活PI3k/AKt通路使內(nèi)皮細胞的凋亡受抑制，進而改善血管內(nèi)皮功能，在機體出現(xiàn)粥樣硬化、冠脈綜合征等病變時，GDF-15作為預測因子表達水平升高[18-19]。葉蕾等[20]結(jié)合218例冠心病患者對照研究，通過瑞舒伐他汀的使用可明顯改善患者血管內(nèi)皮及心臟功能，改善血流動力學指標。

瑞舒伐他汀與環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合使用可有效改善患者心臟功能，減輕急性心肌梗死病情嚴重程度。本研究中，通過聯(lián)合用藥，聯(lián)合組MPO、CRP、Hcy明顯下降，表明機體炎性壞死反應(yīng)減輕，血清CK-MB、cTnI、Mb、NT-proBNP水平均明顯下降。其中cTnI異常升高表明心臟的順應(yīng)性下降，功能減退。CK作為特異性心肌酶，當心肌組織受損時，其活性可迅速升高，且與心肌受損嚴重度呈正比。而肌紅蛋白為結(jié)合蛋白，由血紅素輔基和肽鏈共同組成，主要存在人體心肌和骨骼肌內(nèi)，常作為急性心肌梗死的重要參考指標。腦鈉肽于心室內(nèi)合成，與利鈉肽屬于同源裂解物，在正常人血液中含量較低，當心功能下降時，其分泌增加。因此通過以上指標能進一步說明瑞舒伐他汀和環(huán)磷腺苷葡胺聯(lián)合使用后患者體內(nèi)炎性反應(yīng)減輕，心肌細胞得到保護[21-23]。左室重構(gòu)為心肌在負荷過重、缺血缺氧等因素刺激下，左心室形態(tài)、體積及功能的改變。急性心肌梗死患者發(fā)病時，由于心肌壞死，左心室收縮功能下降，排血能力不足，心室容量負荷過度，超出心室壁承受范圍，最終左心室結(jié)構(gòu)改變，功能受損，并發(fā)癥出現(xiàn)幾率大大增高。而心臟血管再生對微血管灌注有重要作用，可修復心臟、改善左心室重構(gòu)狀況。左心室重構(gòu)對急性心肌梗死病情進展有決定性作用。左心室重構(gòu)通常分為早期和晚期，早期主要因為梗死部位心肌細胞數(shù)量急劇減少，壞死性凝固物質(zhì)吸收，梗死區(qū)域膨脹，而晚期則主要由于梗死區(qū)纖維疤痕的出現(xiàn)，無收縮能力，因此非梗死區(qū)域代償性肥大，心肌間質(zhì)結(jié)構(gòu)和成分改變，一般臨床不易發(fā)現(xiàn)，CO、SV、LVEF等超聲指標是輔助評價左心室重構(gòu)嚴重程度的重要指標[24-26]。本研究中，聯(lián)合組心臟功能指標均有明顯好轉(zhuǎn)，表明患者左心室重構(gòu)嚴重程度明顯減輕，預后優(yōu)于單藥組，且不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組無明顯差異，說明具有較好的安全性。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合環(huán)磷腺苷葡胺可提高急性心肌梗死治療成功率，改善心臟功能，減輕心肌梗死嚴重程度，提高血清VEGF-B表達水平，降低GDF-15表達水平，安全性較高，值得臨床應(yīng)用推廣。