血鈉水平與顱腦損傷患者炎性反應(yīng)及短期預(yù)后的關(guān)系研究

劉飛，方敏，朱正國(guó)，徐非凡

顱腦損傷可造成血-腦脊液屏障受損，導(dǎo)致組織液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)外間隙，進(jìn)而引發(fā)腦水腫和顱內(nèi)壓升高［1］。高滲治療（甘露醇和/或高滲鹽水）、低血容量和中樞性尿崩癥是引起顱腦損傷患者高鈉血癥的主要因素，主要因機(jī)體水平衡被破壞而導(dǎo)致血鈉水平升高。有研究表明，血鈉水平升高會(huì)降低細(xì)胞體積和腦血容量，進(jìn)而減輕腦水腫［2］。中重度顱腦損傷患者存在短暫性下丘腦-垂體腎上腺功能障礙和繼發(fā)性腎上腺功能不全等情況，故易引發(fā)高鈉血癥。TAN等［1］認(rèn)為高鈉血癥與顱腦損傷患者住院期間病死率無(wú)關(guān)；LI等［3］認(rèn)為高鈉血癥增加了顱腦損傷患者住院期間病死率。另外，有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，顱腦損傷并高鈉血癥患者預(yù)后存在異質(zhì)性［4］。但目前尚缺乏更多數(shù)據(jù)以明確高鈉血癥與顱腦損傷患者短期預(yù)后的關(guān)系。研究表明，顱腦損傷后繼發(fā)性腦損傷程度與炎性反應(yīng)有關(guān)［5-6］，分析其原因可能是損傷組織通過(guò)釋放促炎及抗炎因子而激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［7］。最近一項(xiàng)研究表明，高鈉血癥和脫水可以刺激機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥信號(hào)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［8］。本研究旨在探討血鈉水平與顱腦損傷患者炎性反應(yīng)及短期預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

本研究創(chuàng)新點(diǎn)

本研究證實(shí)高鈉血癥與顱腦損傷患者出院后6個(gè)月預(yù)后有關(guān)，但高鈉血癥導(dǎo)致顱腦損傷患者預(yù)后不良的機(jī)制尚不完全明確，筆者認(rèn)為高鈉血癥可能通過(guò)介導(dǎo)顱腦損傷患者早期炎性反應(yīng)而加重繼發(fā)性顱腦損傷程度，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良，因此以炎性反應(yīng)為靶點(diǎn)的治療可能會(huì)改善顱腦損傷伴高鈉血癥患者短期預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月—2019年6月池州市人民醫(yī)院收治的顱腦損傷患者106例，均有顱腦創(chuàng)傷史及相應(yīng)臨床表現(xiàn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查〔包括顱腦CT或磁共振成像（MRI）〕證實(shí)，其中男61例，女45例；年齡21～66歲，平均年齡（35.1±13.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）受傷至入院時(shí)間＜12 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）穿透性腦損傷及腦以外部位嚴(yán)重?fù)p傷者；（2）合并急慢性感染及泌尿系統(tǒng)、皮膚等感染或惡性腫瘤者；（3）合并血液、免疫系統(tǒng)疾病者；（4）伴有尿崩癥或使用去氨加壓素者；（5）入院時(shí)存在高鈉血癥（血鈉＞150 mmol/L）者；（6）臨床資料不全或失訪者。本研究經(jīng)池州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所有患者給予頭抬高位、氧療、鎮(zhèn)靜、高滲治療、動(dòng)脈壓維持、早期營(yíng)養(yǎng)支持、深靜脈血栓預(yù)防、顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)等基礎(chǔ)治療，根據(jù)患者意識(shí)和動(dòng)脈血氧飽和度給予氣管插管和機(jī)械通氣。當(dāng)確認(rèn)患者的顱內(nèi)血腫和腦水腫引起腫塊效應(yīng)或腦疝時(shí)，采用骨瓣開(kāi)顱血腫清除術(shù)，如有明顯顱內(nèi)壓增升表現(xiàn)則行緊急減壓手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo) 筆者通過(guò)查閱既往關(guān)于顱腦損傷患者預(yù)后相關(guān)文獻(xiàn)并收集預(yù)后相關(guān)臨床指標(biāo)，主要包括一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

1.3.1 一般資料 一般資料包括年齡、性別、低氧血癥、入院時(shí)體溫、入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分、入院時(shí)創(chuàng)傷嚴(yán)重程度（ISS）評(píng)分、入院時(shí)收縮壓（SBP）、入院時(shí)舒張壓（DBP）、減壓手術(shù)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、纖維蛋白原（FIB）。記錄所有患者住院期間血鈉水平并取最高血鈉水平。根據(jù)血鈉水平分為正常（≤150 mmol/L）、高鈉血癥〔輕度（151～155 mmol/L）、中度（156～160 mmol/L）、重度（＞160 mmol/L）〕［9］。

1.4 分組 根據(jù)出院后6個(gè)月格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評(píng)分將所有患者分為預(yù)后良好組（GOS評(píng)分≥4分，n=82）和預(yù)后不良組（GOS評(píng)分＜4分，n=24）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；血鈉水平與顱腦損傷患者NLR、CRP、WBC的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；顱腦損傷患者血鈉水平、短期預(yù)后的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 顱腦創(chuàng)傷患者血鈉水平影響因素的單因素分析106例患者中血鈉水平正常59例（55.7%），輕度高鈉血癥15例（14.2%），中度高鈉血癥13例（12.3%），重度高鈉血癥19例（17.8%）。不同血鈉水平患者年齡、低氧血癥發(fā)生率、入院時(shí)GCS評(píng)分、入院時(shí)SBP、NLR、CRP、WBC比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同血鈉水平患者性別、入院時(shí)體溫、入院時(shí)ISS評(píng)分、入院時(shí)DBP、行減壓手術(shù)者所占比例、Hb、PLT、FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 顱腦損傷患者血鈉水平影響因素的多因素Logistic回歸分析 將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異指標(biāo)作為自變量（低氧血癥賦值：無(wú)=0，有=1；其余變量賦值為實(shí)測(cè)值），以血鈉水平作為因變量（賦值：正常=0，輕度高鈉血癥=1，中度高鈉血癥=2，重度高鈉血癥=3）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、入院時(shí)GCS評(píng)分、NLR、CRP、WBC是顱腦損傷患者血鈉水平的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

表1 顱腦創(chuàng)傷患者血鈉水平影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis on influencing factors of serum sodium level in patients with craniocerebral trauma

表2 顱腦損傷患者血鈉水平影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of serum sodium level in patients with craniocerebral trauma

2.3 血鈉水平與顱腦損傷患者NLR、CRP、WBC的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血鈉水平與顱腦損傷患者NLR、CRP、WBC呈正相關(guān)（r值分別為0.869、0.791、0.722，P＜0.05，見(jiàn)圖 1A～C）。

2.4 顱腦損傷患者短期預(yù)后影響因素的單因素分析預(yù)后不良組患者年齡、低氧血癥發(fā)生率、NLR、CRP、WBC及輕度、中度、重度高鈉血癥發(fā)生率高于預(yù)后良好組，入院時(shí)GCS評(píng)分、入院時(shí)ISS評(píng)分、入院時(shí)SBP及血鈉水平正常者所占比例低于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者性別、入院時(shí)體溫、入院時(shí)DBP、行減壓手術(shù)者所占比例、Hb、PLT、FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

2.5 顱腦損傷患者短期預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析 將表3中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)作為自變量（低氧血癥賦值：無(wú)=0，有=1；血清鈉賦值：正常=0，輕度高鈉血癥=1，中度高鈉血癥=2，重度高鈉血癥=3，其余變量賦值為實(shí)測(cè)值），以預(yù)后為因變量（賦值：良好=0，不良=1）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)GCS評(píng)分、NLR、CRP、WBC、中度高鈉血癥、重度高鈉血癥是顱腦損傷患者短期預(yù)后的影響因素（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

圖1 血鈉水平與顱腦損傷患者NLR、CRP、WBC相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plots for correlations of serum sodium level with NLR，CRP and WBC in patients with craniocerebral trauma

表3 顱腦損傷患者短期預(yù)后影響因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis on influencing factors of short-term prognosis in patients with craniocerebral trauma

表4 顱腦損傷患者短期預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of short-term prognosis in patients with craniocerebral trauma

研究表明，電解質(zhì)失衡與大腦損傷嚴(yán)重程度、潛在疾病、年齡和治療策略（如復(fù)蘇液選擇、甘露醇和/或高滲鹽水使用及過(guò)度通氣）有關(guān)［10-11］。一項(xiàng)來(lái)自創(chuàng)傷性昏迷數(shù)據(jù)庫(kù)的調(diào)查顯示，顱腦損傷患者電解質(zhì)失衡發(fā)生率高達(dá)59%，并在發(fā)病24～96 h內(nèi)達(dá)到高峰［12］。RAFIQ等［13］研究表明，創(chuàng)傷性腦損傷患者電解質(zhì)失衡中最常見(jiàn)的是高鈉血癥。本研究結(jié)果顯示，血鈉水平正常59例（55.7%）、高鈉血癥50例（47.3%），與MAGGIORE等［14］報(bào)道的51.5%嚴(yán)重顱腦損傷患者發(fā)生高鈉血癥較為一致。顱腦損傷患者高鈉血癥通常是由腎或胃腸道水分逐漸流失和無(wú)感覺(jué)出汗引起，或因液體攝入量不足或電解質(zhì)溶液治療不當(dāng)所致。此外，顱腦損傷患者意識(shí)紊亂、干渴感喪失、發(fā)熱、采用利尿劑控制顱內(nèi)壓等均可導(dǎo)致體液流失。

炎性反應(yīng)與顱腦損傷患者預(yù)后的關(guān)系已有報(bào)道［6-7］，顱腦損傷患者炎性反應(yīng)的主要機(jī)制如下［15］：（1）細(xì)胞內(nèi)成份從受損細(xì)胞釋放到實(shí)質(zhì)；（2）腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化；（3）細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生；（4）免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦后發(fā)生交互作用。本研究結(jié)果顯示，NLR、CRP、WBC是顱腦損傷患者血鈉水平的影響因素；Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血鈉水平與顱腦損傷患者NLR、CRP、WBC呈正相關(guān)；提示鈉可能參與了顱腦損傷患者早期炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)，分析其原因可能是血管內(nèi)皮表層糖萼富含碳水化合物且其組成成分呈動(dòng)態(tài)變化，而信號(hào)傳導(dǎo)可以導(dǎo)致其變化，進(jìn)而使炎性因子發(fā)生微調(diào)［16］。血鈉水平升高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮表層糖萼硬化，進(jìn)而降低對(duì)鈉的結(jié)合/緩沖能力，增加內(nèi)皮細(xì)胞鈉通透性［17］。此外，細(xì)胞外鈉少量升高會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞中促炎遞質(zhì)高表達(dá)，并增加炎性遞質(zhì)的黏附性［18］。

高鈉血癥是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者發(fā)病和死亡的重要因素。既往研究表明，高鈉血癥與蛛網(wǎng)膜下腔出血患者病死率升高和預(yù)后惡化相關(guān)［19］。本研究結(jié)果顯示，入院時(shí)GCS評(píng)分、NLR、CRP、WBC、中度高鈉血癥、重度高鈉血癥是顱腦損傷患者短期預(yù)后的獨(dú)立影響因素。ZHANG等［20］研究表明，入院GCS評(píng)分是顱腦損傷患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；LI等［3］研究表明，高鈉血癥與顱腦損傷患者預(yù)后有關(guān)。雖然許多理論可以解釋顱腦損傷患者預(yù)后與高鈉血癥間的關(guān)系，如高鈉血癥導(dǎo)致髓鞘損傷甚至神經(jīng)元死亡，高鈉血癥與左心室收縮力下降、葡萄糖調(diào)節(jié)受損、糖異生、腎功能障礙有關(guān)［4，21-22］，但具體機(jī)制尚未闡述清楚，而結(jié)合本研究結(jié)果，筆者提出高鈉血癥可能通過(guò)介導(dǎo)顱腦損傷患者早期炎性反應(yīng)而影響短期預(yù)后，因此以炎性反應(yīng)為靶點(diǎn)進(jìn)行治療可能會(huì)改善顱腦損傷伴高鈉血癥患者短期預(yù)后。需要指出的是，合并中樞性尿崩癥且入院時(shí)GCS評(píng)分較低的顱腦損傷患者高鈉血癥較為常見(jiàn)，而由于中樞性尿崩癥與顱腦損傷患者預(yù)后的關(guān)系已被證實(shí)，因此本研究排除了中樞性尿崩癥患者以減少混雜偏倚。

綜上所述，顱腦損傷患者高鈉血癥發(fā)生率較高，年齡、入院時(shí)GCS評(píng)分、NLR、CRP、WBC是顱腦損傷患者血鈉水平的影響因素，血鈉水平與顱腦損傷患者炎性反應(yīng)密切相關(guān)；中、重度高鈉血癥是顱腦損傷患者短期預(yù)后的影響因素；但本研究為回顧性研究、僅記錄了住院期間最高血鈉水平而未監(jiān)測(cè)高鈉血癥持續(xù)時(shí)間及糾正高鈉血癥后血鈉水平、研究對(duì)象多為輕度顱腦損傷患者，因此研究結(jié)果及結(jié)論存在一定信息偏倚及選擇偏倚，仍有待在今后的研究中進(jìn)一步完善。

作者貢獻(xiàn)：劉飛進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉飛、方敏進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理及結(jié)果的分析與解釋?zhuān)撐牡男抻?；劉飛、方敏、朱正國(guó)、徐非凡進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，英文的修訂；劉飛、徐非凡進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

本文無(wú)利益沖突。