阿帕替尼相關(guān)手足皮膚反應(yīng)表現(xiàn)和治療研究進(jìn)展

綜述 校對(duì)

阿帕替尼為中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年10月17日批準(zhǔn)上市，單藥適用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者[1]。治療其他腫瘤的研究仍在進(jìn)行中。阿帕替尼對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體 -2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）具有高度選擇性，能抑制新生血管的形成從而起到抗腫瘤作用。常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，其中手足皮膚反應(yīng)（hand-foot skin reaction，HFSR）為影響患者生存質(zhì)量的主要不良反應(yīng)。目前，HFSR的病理機(jī)制尚未明確，機(jī)械性壓力為抗血管生成藥物相關(guān)的皮膚反應(yīng)中較為重要的方面，VEGFR抑制劑的抗血管生成效應(yīng)可能破壞了血管內(nèi)皮的修復(fù)，導(dǎo)致局部藥物濃度升高[2-4]。

1 阿帕替尼相關(guān)HFSR的臨床表現(xiàn)

HFSR是指手掌-腳底紅腫和化療導(dǎo)致指端紅斑，常規(guī)的化療藥物常伴有不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療終止[5-6]。多激酶抑制劑（multi-kinase inhibitor，MKI）相關(guān)的HFSR與化療相關(guān)的手足綜合征有所區(qū)別，化療相關(guān)的皮膚反應(yīng)表現(xiàn)在手和腳背，而MKI相關(guān)的皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為兩側(cè)伴有疼痛的老繭樣過(guò)度角化，周邊有水腫和紅斑，主要影響掌跖表面。初期表現(xiàn)為感覺(jué)遲鈍和紅斑，隨著機(jī)械性和熱應(yīng)性壓力增加而加重，然后是紅斑區(qū)域的疼痛加重以及老繭增厚，嚴(yán)重者可出現(xiàn)大皰、大面積的剝脫和潰瘍。阿帕替尼相關(guān)的HFSR表現(xiàn)出掌指、足趾關(guān)節(jié)處和受壓處的皮損，臨床特征為：手足的麻木感、麻刺感、燒灼感、紅斑腫脹、皮膚變硬、起繭、起皰、發(fā)干、皸裂、脫屑，通常為雙側(cè)性，見(jiàn)圖1。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）針對(duì)該反應(yīng)制訂了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，NCI-CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)中HFSR分為3級(jí)[7]：1級(jí)，微小皮膚改變無(wú)疼痛；2級(jí)，皮膚改變（如水皰、脫屑、出血、水腫）或疼痛，不影響日常生活活動(dòng)（ADL）；3級(jí)，潰瘍樣皮炎或皮膚改變，伴有疼痛影響ADL。

2 阿帕替尼相關(guān)HFSR的發(fā)生率

阿帕替尼相關(guān)的HFSR多發(fā)生于服藥后3周左右，其治療不同腫瘤的匯總分析顯示，HFSR的總發(fā)生率為7.1%～56.0%，重度（3級(jí)）的發(fā)生率為0～24.0%，見(jiàn)表1。

圖1 阿帕替尼相關(guān)HFSR的皮損表現(xiàn)

表1 阿帕替尼在臨床試驗(yàn)中HFSR的發(fā)生率

3 阿帕替尼相關(guān)HFSR的治療

根據(jù)NCI-CTCAE 4.03分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]提出的HFSR相應(yīng)的預(yù)防和處理措施：0級(jí)，使用含有角質(zhì)層剝離劑的保濕霜，穿寬松鞋襪，避免在開(kāi)始用藥2～4周洗浴的過(guò)程中觸及熱水、創(chuàng)傷和摩擦，避免激烈運(yùn)動(dòng)；1級(jí)，20%尿素每日2次，0.05%氯倍他索霜每日1次。2周后評(píng)估；反應(yīng)加重或無(wú)改善，繼續(xù)抗腫瘤治療，并按照2級(jí)處理措施。2級(jí)：20%尿素每日2次，0.05%氯倍他索霜每日1次。應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥或γ-氨基丁酸制劑控制疼痛。2周后評(píng)估；反應(yīng)加重或無(wú)改善，繼續(xù)抗腫瘤治療，并按照3級(jí)處理措施。3級(jí)：干預(yù)至嚴(yán)重程度降至0～1級(jí)。繼續(xù)0.05%氯倍他索霜每日2次，及非甾體類(lèi)抗炎藥或γ-氨基丁酸制劑控制疼痛。2周后評(píng)估；反應(yīng)加重或無(wú)改善，調(diào)整劑量或停藥[8]。

尿素具有增強(qiáng)角質(zhì)層保持水分的能力，并可促進(jìn)角質(zhì)層正常剝離，因此外用尿素軟膏為治療HFSR最主要的藥物，以促進(jìn)表皮的正常角化，而表皮的炎癥反應(yīng)通過(guò)糖皮質(zhì)激素改善。然而，單純西藥治療的效果并不持久，對(duì)中重度的皮膚反應(yīng)效果不理想，成為靶向藥繼續(xù)使用的阻礙。HFSR病因?yàn)闊岫?、瘀血，治法以清熱解毒、活血止痛為基本原則。根據(jù)紅腫、大皰、結(jié)痂、潰瘍等不同時(shí)期的皮膚表現(xiàn)，辨證處方，并配合西藥治療，可取得較為理想的治療療效，希望給臨床在新藥不良反應(yīng)的診療上提供新思路。

皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚破潰、疼痛明顯時(shí)，可應(yīng)用馬應(yīng)龍痔瘡膏配合活血生肌中藥外用。馬應(yīng)龍痔瘡膏具有較強(qiáng)的解毒消腫、去腐生肌的作用，涂于潰瘍面促進(jìn)愈合，但其活血止痛的效果不著。因此，配以外用泡洗方：金銀花20 g，牡丹皮20 g，雞血藤20 g，馬齒莧20 g，川芎20 g，西紅花1 g，每日2次，每次30 min于40℃泡洗皮損部位。方中以金銀花、牡丹皮、雞血藤為主，清熱涼血、通絡(luò)止痛，主治熱毒瘀結(jié)所致的疼痛；馬齒莧清熱解毒、消腫止痛，川芎、西紅花活血通絡(luò)止痛。全方相合，既能清熱解毒，消腫止痛，同時(shí)又很好地保護(hù)皮膚和創(chuàng)面，促進(jìn)生肌收口。皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為皮膚過(guò)度角化硬痂時(shí)，尿素軟膏涂于硬結(jié)處以促進(jìn)硬痂脫落[9]。皮膚反應(yīng)表現(xiàn)為創(chuàng)口久不愈合伴有觸痛時(shí)，可能與局部血管修復(fù)受阿帕替尼抑制有關(guān)，改用化瘀止血、消腫止痛作用更強(qiáng)的片仔癀磨粉外用。片仔癀由田七、麝香、牛黃、蛇膽等藥材組成，有散瘀止血、消腫定痛，對(duì)促進(jìn)人體血液循環(huán)、抑制病毒等有特效，加速皮膚的恢復(fù)[10]。

眾中西醫(yī)腫瘤專(zhuān)家對(duì)HSFR的有效治療方法進(jìn)行了探索，以期提高患者應(yīng)用阿帕替尼的耐受性。姚藝瑋等[11]研究提示，HFSR屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“痹癥”的范疇，以涼血養(yǎng)營(yíng)、活血通絡(luò)為治則，應(yīng)用中藥方紫草90 g，玄參15 g，牡丹皮15 g，雞血藤15 g，虎杖15 g等制作成藥蠟，明顯降低了應(yīng)用阿帕替尼患者HFSR的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。郎豐平等[12]應(yīng)用賽膚潤(rùn)治療阿帕替尼引起的HFSR，可明顯緩解皮膚反應(yīng)的程度，改善患者的生存質(zhì)量。賽膚潤(rùn)99%主要成分為脂肪酸脂，外涂于皮損處形成保護(hù)膜，具有保護(hù)創(chuàng)面、促進(jìn)皮膚修復(fù)和減少水分流失的作用。

4 結(jié)語(yǔ)和展望

阿帕替尼目前在不同腫瘤中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其相關(guān)的HFSR也日益突出。目前，HFSR的發(fā)生機(jī)制仍在探索中。Cho等[13]通過(guò)1例卡博替尼引起HFSR患者的皮膚活檢，報(bào)道了HFSR的病理過(guò)程，皮膚活檢顯示主要為致密的角化過(guò)度，伴隨上皮內(nèi)網(wǎng)狀變性和角化細(xì)胞壞死。表皮內(nèi)角質(zhì)層細(xì)胞散在的胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。這對(duì)進(jìn)一步明確阿帕替尼引起的HFSR的機(jī)理提供了啟示。

患者的皮損往往表現(xiàn)形式多樣，這就需要腫瘤學(xué)家和皮膚病學(xué)家相互協(xié)作，提高對(duì)其認(rèn)識(shí)，準(zhǔn)確診斷為治療的關(guān)鍵。常規(guī)西醫(yī)治療仍處于探索時(shí)期，在進(jìn)一步明確HFSR發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)上，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，辨明不同皮損的病機(jī)，處方選藥，中西醫(yī)結(jié)合診治，能使患者更好地從靶向治療中獲益。