藥物改造也有“蝴蝶效應(yīng)”

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院生物技術(shù)研究所徐玉泉研究組與美國(guó)亞利桑那大學(xué)伊斯萬(wàn)·莫納（Istvan Molnar）教授團(tuán)隊(duì)合作，在真菌氧甲基轉(zhuǎn)移酶的理性設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)改造研究上取得突破，成功開發(fā)出一種能夠定向改造氧甲基化生物催化元件的技術(shù)，在藥物研發(fā)和活性改良領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，有助于實(shí)現(xiàn)藥物的工程化生物合成以及定向提質(zhì)增效。相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上。

醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑等都是生活、生產(chǎn)中常見的藥物分子，藥物分子結(jié)構(gòu)決定它們的理化性質(zhì)和藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)，小分子藥物結(jié)構(gòu)上一個(gè)基團(tuán)的變化，比如不同位點(diǎn)的甲基化，就像蝴蝶扇動(dòng)了一下翅膀，使得藥物活性發(fā)生巨大的變化。與化學(xué)合成方法相比，基于酶的生物催化技術(shù)具有簡(jiǎn)易高效、節(jié)能環(huán)保、選擇性專一等優(yōu)點(diǎn)。因此，解析藥物結(jié)構(gòu)變化的“蝴蝶效應(yīng)”的發(fā)生機(jī)理并且掌握這種改造技術(shù)，對(duì)藥物創(chuàng)制以及藥物分子的定向改良具有重要應(yīng)用前景。

該研究以兩種真菌氧甲基轉(zhuǎn)移酶LtOMT和HsOMT為研究對(duì)象，利用蛋白質(zhì)同源建模等技術(shù)解析出二者在催化位點(diǎn)上產(chǎn)生差異的分子機(jī)制。隨后，通過(guò)多肽片段交換和氨基酸定點(diǎn)突變等手段理性設(shè)計(jì)、合理改造LtOMT的結(jié)構(gòu)，重塑其催化位點(diǎn)，成功開發(fā)出一種能夠定向改造氧甲基化生物催化元件的技術(shù)。應(yīng)用改造后的LtOMT，在多種多酚類藥物先導(dǎo)化合物上實(shí)現(xiàn)了氧甲基化修飾方式的改變，改善了這些小分子的理化性質(zhì)。

徐玉泉表示，基于多組學(xué)和大數(shù)據(jù)資源，可以進(jìn)行生物催化元件的大量挖掘，利用合成生物學(xué)技術(shù)理性設(shè)計(jì)這些元件，是實(shí)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的一條新技術(shù)路線。這已經(jīng)成為新型藥物開發(fā)的發(fā)展方向之一。