高尿酸血癥與腎非尿酸結(jié)石相關(guān)研究進(jìn)展*

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(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，廣西 百色 533000)

近年來(lái)，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的發(fā)病率有上升趨勢(shì)，HUA在不同人群中的患病率為8.9%～24.4%[1]。與此同時(shí)，腎結(jié)石的發(fā)病率也居高不下[2]。腎結(jié)石是臨床常見病、多發(fā)病，可以導(dǎo)致感染、泌尿系梗阻、腎功能損害甚至惡變等嚴(yán)重后果，結(jié)石的生成或復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響了患者的健康水平及生活質(zhì)量，腎結(jié)石常見的成分有草酸鈣、磷酸鹽、碳酸鹽、胱氨酸、尿酸等，絕大部分結(jié)石是混合型的。目前已經(jīng)有大量關(guān)于HUA與腎尿酸結(jié)石的相關(guān)研究，但近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HUA與草酸鈣、磷酸鈣等非尿酸結(jié)石也密切相關(guān)，其中草酸鈣結(jié)石的比例最高[3]，降尿酸治療可能對(duì)防治腎結(jié)石發(fā)生及發(fā)展有效，但臨床上未能重視對(duì)非尿酸結(jié)石患者的降尿酸治療，結(jié)石復(fù)發(fā)率居高不下，因此有必要對(duì)HUA導(dǎo)致非尿酸腎結(jié)石的具體機(jī)制進(jìn)行更深入研究。本文將從HUA在腎非尿酸結(jié)石形成過(guò)程中的作用機(jī)制及其防治策略展開綜述。

1 HUA的形成及影響

HUA是一類代謝性疾病，通常以正常嘌呤飲食情況下血尿酸水平男性>420 μmoL/L(7 mg/dL)、女性>357 μmoL/L(6 mg/dL)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其生成過(guò)多或排泄減少均可導(dǎo)致HUA。嘌呤部分來(lái)源于外源性攝入，如長(zhǎng)期食用海鮮、啤酒、動(dòng)物內(nèi)臟、肉類、豆類等高嘌呤飲食，還有相當(dāng)部分來(lái)源于某些相關(guān)疾病引起的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解，如血液疾病、惡性腫瘤、橫紋肌溶解等[5]。嘌呤分解代謝受一些關(guān)鍵酶的調(diào)控，黃嘌呤氧化還原酶(XOR)是嘌呤代謝中的一種關(guān)鍵限速酶，它利用NAD+或O2催化嘌呤分解代謝的最后兩個(gè)步驟，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，黃嘌呤氧化為尿酸[6-7]。磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)參與嘌呤核苷酸的從頭合成和補(bǔ)救合成途徑，當(dāng)基因突變導(dǎo)致PRS活性增高，將加快核苷酸的分解導(dǎo)致尿酸生成增多[8]。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HPRT)是一種細(xì)胞質(zhì)酶，參與細(xì)胞內(nèi)嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑及相關(guān)嘌呤類藥物的代謝，通過(guò)催化次黃嘌呤和鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為不易被人體利用的次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸，從而抑制尿酸的生成，當(dāng)基因突變導(dǎo)致HPRT活性降低，尿酸生成過(guò)多[9-10]。人體尿酸主要通過(guò)腎臟及胃腸道排泄，其中大約三分之二尿酸由腎臟排出，當(dāng)腎臟排尿酸功能受損，體內(nèi)尿酸含量增加[11-12]。高尿酸與很多疾病包括腎臟疾病、心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等密切相關(guān)，研究表明，HUA是腎結(jié)石發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[13]，HUA不僅僅促進(jìn)尿酸結(jié)石形成，其與腎非尿酸結(jié)石的關(guān)系受到了越來(lái)越多的關(guān)注[14]。

2 HUA與腎非尿酸結(jié)石的形成

腎結(jié)石的成分往往是混合性存在的，其中以含鈣結(jié)石等非尿酸結(jié)石占絕大多數(shù)。目前一般認(rèn)為其危險(xiǎn)因素包括尿pH值異常、低尿量、低枸緣酸尿、高鈣尿、高草酸尿、高尿酸尿等[15]，其中很多危險(xiǎn)因素HUA患者都存在，隨著血尿酸水平的升高，腎結(jié)石的發(fā)病率隨之增高，其中不僅僅包括尿酸結(jié)石，也包括含鈣結(jié)石等非尿酸結(jié)石[16-17]。HUA導(dǎo)致腎非尿酸結(jié)石的具體機(jī)制尚未明確，可能與以下因素相關(guān)：

2.1 異質(zhì)成核 腎臟在調(diào)節(jié)血清尿酸水平方面起著重要作用，在腎臟中，尿酸經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，隨后在近端小管中重新吸收和分泌，從而90%的尿酸被再吸收到毛細(xì)血管[18]，一般認(rèn)為，尿酸鹽在血中的溶解度為380 μmol/L，HUA血中尿酸≥380 μmol/L，過(guò)飽和的尿酸可能以結(jié)晶鹽形式沉積在腎遠(yuǎn)端集合管和腎間質(zhì)內(nèi)[19-20]。在尿酸鹽異質(zhì)成核的作用影響下，草酸鈣鹽、磷酸鈣鹽等物質(zhì)不斷附著，最終形成混合性的腎結(jié)石[21]。

2.2 腎損傷機(jī)制 腎損傷機(jī)制是腎結(jié)石形成的重要機(jī)制之一，而HUA可導(dǎo)致腎損傷，其機(jī)制可能與尿酸鹽結(jié)晶機(jī)械性損傷、梗阻性腎病、炎癥因素、氧自由基損傷、腎血液動(dòng)力學(xué)改變等有關(guān)[22]。非晶態(tài)尿酸對(duì)內(nèi)皮和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生有害影響，并且尿酸濃度越高越可能促進(jìn)腎損傷[23]。也有學(xué)者認(rèn)為[24]，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換是高尿酸導(dǎo)致腎損傷的一種新機(jī)制。腎損傷后受損的組織結(jié)構(gòu)也為結(jié)石聚集提供良好的平臺(tái)，損傷組織碎片可為成石過(guò)程提供核心，同時(shí)腎小管重吸收和分泌功能受損導(dǎo)致尿液微環(huán)境改變，各類成石物質(zhì)的過(guò)飽和析出，最終導(dǎo)致各種成分腎結(jié)石的形成[25-26]。

2.3 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)在腎結(jié)石形成過(guò)程中起重要作用，HUA通過(guò)一系列炎癥反應(yīng)促進(jìn)腎結(jié)石的形成，與正常人相比，HUA患者炎性因子IL-1β、IL-18的表達(dá)明顯增加[27]，尿酸鹽結(jié)晶形成后作為一種“危險(xiǎn)信號(hào)”，激活炎癥小體相關(guān)蛋白(NLRP3)信號(hào)通路，分泌和釋放IL-1β和IL-18引起炎癥反應(yīng)[28]，導(dǎo)致腎上皮細(xì)胞損害，造成腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常[29]。尿酸鹽結(jié)晶還能刺激腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子，將單核/巨噬細(xì)胞吸引到晶體沉積的部位，激發(fā)炎癥反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及腎小球硬化[30-31]。此外，尿酸激活Toll-like受體-4(TLR-4)，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失調(diào)促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)[32]。這些炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腎小管上皮損傷，腎間質(zhì)結(jié)構(gòu)功能改變，為結(jié)石的生長(zhǎng)及聚集提供新的平臺(tái)[33-34]。

2.4 腎間質(zhì)纖維化及腎小管上皮萎縮 HUA腎小管間質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加[35]，其機(jī)制考慮與尿酸對(duì)腎小管細(xì)胞的直接影響、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激和腎臟炎癥等途徑有關(guān)。血清尿酸水平升高破壞血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致血管硬化加重，同時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)異常激活導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，產(chǎn)生相應(yīng)的不良免疫、炎癥反應(yīng)，這些反應(yīng)又會(huì)促進(jìn)腎血管的功能異常[36]，隨著血液動(dòng)力學(xué)的改變，腎小管上皮功能紊亂。隨著腎間質(zhì)纖維化及腎小管上皮萎縮，腎實(shí)質(zhì)的病變及腎濾過(guò)功能的改變，腎結(jié)石的發(fā)病率隨之增加。

3 降尿酸治療與防治腎結(jié)石

針對(duì)上述HUA的形成及其在腎結(jié)石進(jìn)展中的作用，目前降尿酸主要有以下幾種策略：①飲食治療：健康飲食在HUA治療過(guò)程中占有非常重要的地位，低嘌呤飲食通過(guò)控制外源性嘌呤的攝入減少尿酸的生成，多飲水能增加尿酸的排泄及降低尿液中尿酸鹽飽和度，同時(shí)尿量的增多有助于結(jié)石的排出[37]；②減少尿酸生成：別嘌醇、非布司他等藥物是XOR抑制劑，阻止XOR催化次黃嘌呤氧化產(chǎn)生尿酸，降低尿酸濃度，同時(shí)還能阻斷氧自由基的生成，減少氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)造成的影響，減緩結(jié)石的生成及進(jìn)展[38-39]；③促進(jìn)尿酸排泄：苯溴馬隆、丙磺舒等藥物能增加腎小管上皮細(xì)胞上某些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，增加尿酸的排泄，降低血清尿酸水平，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)HUA 患者服用苯溴馬隆后能使腎臟尿酸排泄增加300%，迅速降低血尿酸水平[40]，但該類藥物能促進(jìn)尿酸鹽晶體在腎集合系統(tǒng)的沉積從而增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)用促尿酸排泄類藥物治療HUA相關(guān)腎結(jié)石應(yīng)慎之又慎；④促進(jìn)尿酸分解：尿酸酶也稱尿酸氧化酶，能降體內(nèi)的尿酸氧化分解成尿囊素，尿囊素不被腎臟重吸收而排出體外，達(dá)到降尿酸作用[41]，尿酸酶的存在，使尿酸分解途徑成為可能，研究外源性尿酸酶藥物治療HUA受到了越來(lái)越廣泛的關(guān)注[42-43]。目前腎結(jié)石的防治仍是當(dāng)今醫(yī)學(xué)的難題，高尿酸在各種成分腎結(jié)石形成過(guò)程中起著重要作用，在腎非尿酸結(jié)石的治療中，降尿酸治療應(yīng)引起足夠的重視。

4 展望

綜上所述，HUA也可導(dǎo)致腎非尿酸結(jié)石的形成，目前降尿酸治療在該類結(jié)石的治療過(guò)程中往往不被重視，控制結(jié)石的形成及復(fù)發(fā)尚無(wú)明顯成效，在今后各類成分腎結(jié)石防治上，都應(yīng)重視HUA的情況，加強(qiáng)對(duì)血尿酸水平的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)。通過(guò)降尿酸治療，改變HUA高尿酸狀態(tài)，將有助于控制腎結(jié)石的發(fā)生及進(jìn)展，降低腎結(jié)石復(fù)發(fā)率，因此進(jìn)一步明確HUA導(dǎo)致腎非尿酸結(jié)石的機(jī)制，尋找更加安全有效的降尿酸途徑，對(duì)減少腎結(jié)石的發(fā)生及提高腎結(jié)石患者生存質(zhì)量有重要意義。