從“厥陰病欲解時”論治小兒咳嗽變異性哮喘?

張 恒，宋 琪，張葆青△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟南 250014)

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma CVA)是一種特殊類型的哮喘，雖無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性[1]，約30%的CVA患兒會發(fā)展為典型支氣管哮喘[1]。

烏梅丸原載于《傷寒論》厥陰篇，方中酸苦辛甘并用，寒熱互濟，氣血雙調(diào)。山東省名中醫(yī)藥專家張葆青教授于山東省中醫(yī)院從事兒科臨床工作30余年，認為該方尤其適用于CVA之衛(wèi)虛風動、寒熱錯雜證，并積累了基于 “厥陰病欲解時”理論運用烏梅丸治療CVA的大量驗案，今述其證治如下。

1 厥陰病“欲解”而“不解”機理探討

《傷寒論》第328條：“厥陰病欲解時，從丑至卯上(1點到7點)?！庇嘘P(guān)《傷寒論》六經(jīng)病“欲解時”的問題，歷代醫(yī)家論述的落腳點大多圍繞“欲解”，或闡其所主時辰，或釋其所解之因。而顧植山認為[2]，六經(jīng)病“欲解時”為“相關(guān)時”，“解”與“不解”取決于正邪交爭。在該時間點人體正氣“得天氣之助”，正勝邪衰而解，反之出現(xiàn)癥狀的發(fā)生或加重。

圖1顯示，關(guān)于厥陰病“欲解”而“不解”的機理，筆者參考國際醫(yī)學(xué)熱點“代謝免疫學(xué)”，聯(lián)系人體皮質(zhì)醇[3]和促炎性細胞因子的日節(jié)律[4-5]發(fā)現(xiàn)，在1點至7點期間，健康人血漿皮質(zhì)醇濃度從谷值持續(xù)上升至接近峰值，而促炎性細胞因子如白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、人干擾素γ(IFN-γ)等血漿濃度從一日中的較高水平達到峰值后逐步下降[6]。研究表明，CVA患兒存在IL-6、IL-17等水平顯著升高[7]，此時皮質(zhì)醇濃度升高及促炎性細胞因子濃度下降有利于CVA患兒癥狀的緩解，故為“欲解時”。但如果長期飲食作息不規(guī)律，引起代謝免疫因子日節(jié)律改變，可表現(xiàn)為在1點至7點期間，血漿皮質(zhì)醇濃度該升不升[4]及促炎性細胞因子濃度該降不降[7]，出現(xiàn)免疫功能的紊亂，致使病癥“欲解”而“不解”，反而在此時間段加重。

圖1 血漿皮質(zhì)醇及白細胞介素6(IL-6)濃度變化日節(jié)律模式圖

2 CVA的病機特點

2.1 內(nèi)風妄動

汪受傳等認為[8]，本病病機核心是“風”邪為患，主要從風、風痰、肝風等方面辨治。CVA患兒雖有咽癢、鼻癢或皮膚瘙癢等外感風邪癥狀，然其病理改變與哮喘一致，均為內(nèi)風妄動引起氣道攣急，只是氣道攣急的部位和程度有異。氣道高反應(yīng)性在大中氣道刺激咳嗽受體則發(fā)生咳嗽，在小氣道引起支氣管痙攣則發(fā)生哮喘。不論外感風邪或飲食內(nèi)傷，常通過引動內(nèi)風所致咳嗽上氣，故內(nèi)風妄動為病機重點。內(nèi)風則常責之于肝。十二經(jīng)中，足厥陰肝經(jīng)的走向貫膈而上注于肺。從五行學(xué)說而言，生理上金克木，可防肝氣升發(fā)太過；病理上，兩者相因為病。因小兒肝常有余，所以小兒CVA更易出現(xiàn)肝氣犯肺、內(nèi)風妄動的表現(xiàn)。以方測證，厥陰病主方烏梅丸重用烏梅之酸可斂肝陰、瀉肝風。如《素問·藏氣法時論》：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補之，酸瀉之?！鼻摇爸物L先治血，血行風自滅”，方中當歸、桂枝、白芍等便是體現(xiàn)。

2.2 衛(wèi)氣虛弱

CVA分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期3期。其診斷標準為持續(xù)咳嗽4周以上，在此期間多數(shù)患兒已多次就診或自服抗生素、解痙止咳類藥物，多處于慢性持續(xù)期。此時外感癥狀往往不明顯，久咳不愈首先傷肺，肺氣虧虛，母病及子，致腎氣虧虛；肺氣虧虛，子盜母氣，致脾氣虧虛。肺脾腎氣虛則衛(wèi)氣亦虛，衛(wèi)氣虛則易感風邪，“風邪上受，首先犯肺”，如此惡性循環(huán)。而烏梅丸則可補肺脾腎之氣。方中人參大補肺脾腎之氣，烏梅補肺斂氣，如《素問·藏氣法時論篇》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸補之，辛瀉之?！?/p>

綜上，CVA的病證病機特點可概括為衛(wèi)虛風動。若患兒外感六淫后余邪未除，或過食生冷、油膩，過用清熱苦寒之品及不當應(yīng)用抗生素、激素等，戕伐衛(wèi)氣致風寒、寒濕、濕熱久留不去，衛(wèi)氣郁而化熱，衛(wèi)氣不達則寒，出現(xiàn)寒熱錯雜之證時，證屬厥陰咳，須寒熱、氣血同調(diào)，扶正、祛風并用。

3 厥陰咳

厥陰咳常由CVA失治誤治發(fā)展而來，多表現(xiàn)為上熱下寒證或寒熱錯雜證，厥陰經(jīng)咳嗽多發(fā)作或加重于下半夜，尤以1～3點為甚，癥狀多見于咳逆上氣、煩滿，或伴有頭面、上胸熱、口渴、腿腳膚冷、便溏等癥狀，方選烏梅丸加減。厥陰為兩陰交盡，邪正相搏的最后階段，陰盡陽復(fù)則生，故厥陰病的基本病機為陰陽氣不相順接。1～3點期間，血漿皮質(zhì)醇濃度降至谷值，促炎性細胞因子水平達到峰值，故咳喘尤以1～3點為甚。烏梅丸的現(xiàn)代藥理研究表明[9]，附子、細辛、桂枝、干姜之溫熱藥物可促進皮質(zhì)醇分泌，升高IL-10(白細胞介素10，屬炎癥抑制因子)含量；黃連、黃柏、黃芩等苦寒燥濕藥物在降低促炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1等含量方面作用突出，烏梅抗過敏作用顯著[10]，附子還可激活β2受體[11]。諸藥合用一助陽氣升發(fā)，二使陰陽之氣順利交接則疾病向愈。

在運用烏梅丸時應(yīng)根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)辨其寒熱虛實，加減用藥。若以痰熱為主，去附子、川椒、干姜，加天竺黃、茜草等；若咳逆上氣、干咳少痰，可加枇杷葉、紫菀、款冬花等潤肺降氣止咳；若平素易鼻塞、清涕、噴嚏屬衛(wèi)陽不足的易感兒，可加麻黃、白芍。張葆青通常去原方之川椒、當歸，加炒蘇子降氣平喘。以清肺熱之黃芩易黃柏，多以黨參代人參補肺脾之氣。若CVA患兒外感后咳嗽加重，伴發(fā)熱、咽喉腫痛、腹痛腹瀉、手足涼等上熱下寒之象，可選《傷寒論》厥陰病篇的麻黃升麻湯。

4 典型病案

某女，5歲，2016 年 4 月 10日初診：咳嗽2月余，霧化治療效可。近2周下半夜咳為主，咽癢，晨起清涕、噴嚏，少痰，無喉間哮鳴，于外院診斷CVA，多方治療未獲良效，求診于張教授?？淘\嗆咳，以夜間1～3時左右發(fā)作為主，少痰，喜飲，納差，手足發(fā)涼，大便溏。舌淡嫩，苔薄黃，咽略充血，脈沉小弦，聽診雙肺呼吸音清，未及干濕羅音。

鑒于此前醫(yī)家使用小青龍湯、升降散合過敏煎等不能收效，加之患兒哮喘發(fā)作的時間屬于“厥陰病欲解時”，遂考慮使用烏梅丸加減治療。處方：烏梅肉9 g，炮附片先煎3 g，桂枝9 g，干姜3 g，細辛3 g，黃連3 g，黃芩9 g，黨參15 g，炒蘇子12 g，生白芍9 g，炙甘草6 g，6劑水煎服，每日1劑，早中晚分服。6劑后咳嗽幾無，后期給予膏方調(diào)理2個月，病情穩(wěn)定，咳嗽未作，手足不再發(fā)涼，隨訪至今夜寐酣香，納谷馨，二便暢。

按：原方去川椒之辛麻，黃芩易黃柏以清上焦；加白芍與桂枝配伍調(diào)和營衛(wèi)，加蘇子降氣化痰?；純嚎诳氏诧?，苔薄黃，咽略充血為上熱證；手足發(fā)涼，大便溏為下寒證；晨起清涕、噴嚏為衛(wèi)氣出表不暢之證。處方切證，故能取效。

5 討論

隨著生活水平提高，多數(shù)CVA患兒每日攝入多種魚蝦肉蛋奶等制品，加之缺乏運動鍛煉，影響體內(nèi)皮質(zhì)醇等激素的分泌，易代謝失調(diào)而引起免疫紊亂。故從代謝免疫學(xué)探討CVA的發(fā)病與治療是必要的。通過文獻檢索，未發(fā)現(xiàn)代謝免疫生物鐘與CVA發(fā)病的相關(guān)研究。發(fā)病機理上，CVA在體內(nèi)皮質(zhì)醇升高及促炎性細胞因子降低時易緩解，對應(yīng)的時段為《傷寒論》中厥陰病和少陽病的欲解時，故筆者提出CVA可從厥陰病或少陽病論治，病情遷延者更偏重于從厥陰病論治。筆者將代謝免疫的日節(jié)律與“六經(jīng)病欲解時”相關(guān)聯(lián)，將代謝免疫因子與營衛(wèi)相關(guān)聯(lián)，從六經(jīng)辨證與營衛(wèi)出入的角度初步探討中藥治療CVA的代謝免疫機制，并在實踐中運用于臨床取得較好療效。

由于代謝免疫的具體機制十分復(fù)雜，CVA的發(fā)病機制仍未闡明，對于CVA的代謝免疫機制與中醫(yī)營衛(wèi)、六經(jīng)辨證理論的相關(guān)性有待進一步的臨床與實驗研究加以證實。

提出代謝免疫因子日節(jié)律的改變，在“厥陰病欲解時”(1點至7點)期間，血漿皮質(zhì)醇濃度該升不升及促炎性細胞因子濃度該降不降或許是厥陰咳在“欲解時”加重的潛在機理。臨證治療CVA時，只要具備咳嗽發(fā)作或加重的時間在“厥陰欲解時”，且具有風木犯肺出現(xiàn)的上熱(頭面、頸胸熱或煩滿、口渴等)下寒(四肢膚冷或便溏)之證”兩個特點，即可運用烏梅丸。