百杏潤(rùn)肺止咳方對(duì)肺陰虧虛型咳嗽變異性哮喘患者炎癥因子及肺功能的影響?

王紅霞，郭 爍，郭雨晴，王文鑫，牛曉艷，耿立梅，曹東義△△

(1.河北省中醫(yī)藥科學(xué)院,石家莊 050031；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700；3.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部,山東 青島 266000；4.鄭州市管城中醫(yī)院，鄭州 450000；5.河北省中醫(yī)院,石家莊 050011)

近年來(lái)，由于空氣污染及環(huán)境變化等因素的影響，咳嗽變異性哮喘的發(fā)病率逐年升高[1]?？人宰儺愋韵?CVA)是一種特殊類型的哮喘，以慢性咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，多夜間發(fā)病，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀或體征，其誘發(fā)或加重的因素是上呼吸道感染、吸入冷空氣或刺激性氣味、灰塵或劇烈運(yùn)動(dòng)。CVA是由多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，其病理機(jī)制為氣道慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，常規(guī)抗感冒、抗感染治療無(wú)效[2]。郭素艷[3]認(rèn)為，CVA是支氣管哮喘的一種特殊類型，易與感染后咳嗽相混淆。目前西醫(yī)治療CVA主要以支氣管擴(kuò)張劑、茶堿類、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑為主[4]，且多藥聯(lián)合應(yīng)用不良反應(yīng)多，療效不穩(wěn)定，停藥后易復(fù)發(fā)[5]。中醫(yī)藥治療CVA有療效顯著、不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)[6-8]。本研究觀察自擬百杏潤(rùn)肺止咳方治療肺陰虧虛型CVA的臨床療效及其機(jī)制，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

表1顯示，選擇河北省中醫(yī)院及河北省中醫(yī)藥科學(xué)院2017年3月至2018年3月肺病科門診及住院就診的“肺陰虛型”CVA患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各40例，其中治療組男性22例，女性18例，年齡18～60歲，病程0.51～3.64年；對(duì)照組男性21例，女性19例，年齡19～62歲，病程0.20～3.15年。2組患者年齡、性別及病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 CVA病診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)制定的《咳嗽診斷和治療指南》[9](2009版)標(biāo)準(zhǔn)具體表現(xiàn)特點(diǎn):慢性咳嗽(持續(xù)咳嗽大于8周)，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，或最大呼氣流量(PEF)日間變異率>20%；支氣管擴(kuò)張劑治療有效，且其他原因所導(dǎo)致的慢性咳嗽要排除。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]中肺陰虧虛證臨床表現(xiàn)：干咳，咳聲短促，或痰少黏白，或聲音逐漸嘶啞，口干咽燥，或午后潮熱、顴紅、盜汗、神疲、舌質(zhì)紅舌苔少，脈象細(xì)數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65 歲；對(duì)完成治療療程及相關(guān)檢查依從性好者；近期未接受其他治療方案，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

妊娠或哺乳期婦女；有呼吸道感染、肺結(jié)核、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等其他疾病引起的咳嗽者；合并有嚴(yán)重心功能不全、肝腎功能不全等疾病;精神病患者；依從性差且不能按要求完成治療者；過(guò)敏體質(zhì)者，拒絕簽署知情同意書者。

1.5 治療方法

治療組：采用百杏潤(rùn)肺止咳方湯藥治療。藥物組成:百合、生地黃、沙參、麥冬、白術(shù)、山藥、百部、炒麥芽、雞內(nèi)金、五味子各15 g，桑葉、枇杷葉各12 g，杏仁、烏梅、川牛膝各10 g，每日1劑，水煎取汁400 mL,分2次早晚分服。對(duì)照組：口服孟魯司特鈉片(杭州默沙東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047)10 mg/片，口服每日1次10 mg，2組患者治療8周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.6 證候積分與臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9]

1.6.1 癥狀積分 按2009 年《咳嗽的診斷與治療指南》[9]中嚴(yán)重程度將咳嗽的癥狀積分列為0、1、2、3分，并以此進(jìn)行療效評(píng)定。

1.6.2 臨床療效評(píng)定 治愈：治療1周后患者臨床癥狀全部消失，60 d內(nèi)未出現(xiàn)反復(fù)性發(fā)作；顯效：治療1周后各項(xiàng)臨床指標(biāo)均得到明顯改善，病情緩解明顯但未全部消失；有效：治療2周后癥狀基本消失，60 d內(nèi)未出現(xiàn)加重跡象；無(wú)效：治療前后臨床癥狀無(wú)明顯變化且伴有加重跡象?？傆行?(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.7 ELISA法檢測(cè)治療前后2組血清IL-6、TNF-α、EOS含量

治療前后抽取所有入組患者空腹8 h以上靜脈血3 mL，靜置離心取上清液，-80 ℃冰箱置于保存24 h測(cè)完。標(biāo)本血清IL-6、TNF-α、EOS均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，ELISA法使用安圖PHOMO酶標(biāo)儀，檢測(cè)試劑盒由上海鈺博生物科技有限公司提供，由實(shí)驗(yàn)室操作人員按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.8 肺功能指標(biāo)

采用河北省中醫(yī)院功能科肺功能儀(生產(chǎn)商:CareFusion Gemany 234 GmbH，產(chǎn)品型號(hào)MasterScreen)，由功能科操作人員進(jìn)行肺通氣功能檢查并記錄1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(FEV1/FVC)以及呼氣流速峰值(PEFR)，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療組與對(duì)照組臨床療效

表2顯示，2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 治療組與對(duì)照組臨床療效比較[例(%)]

2.2 2組治療前后咳嗽癥狀積分比較

表3顯示，2組患者治療后咳嗽癥狀均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后2組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后咳嗽癥狀積分比較

注：各組治療前后比較:▲▲P<0.01

2.3 2組治療前后血中IL-6、TNF-α、EOS水平比較

表4顯示，治療后2組患者炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后治療組與對(duì)照組比較，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組治療前后及治療后組間IL-6、TNF-α、EOS水平比較

注：各組治療前后比較:▲▲P<0.01(這是治療組與對(duì)照組組內(nèi)比較，不是組間比較，治療后治療組與對(duì)照組比較，炎性因子IL-6、TNF-α、EOS水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未進(jìn)行標(biāo)注)

2.4 2組治療前后肺功能指標(biāo)比較

表5顯示，2組治療后均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后治療組與對(duì)照組比較，F(xiàn)EV1、FVC、PEFR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 2組治療前后及治療后組間肺功能指標(biāo)FEV1、FVC、PEFR水平比較

注：各組治療前后比較：▲P<0.05

3 討論

咳嗽變異性哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽、痙咳、哮咳、肺痹”等范疇?？人缘男纬稍蚝芏啵缭凇饵S帝內(nèi)經(jīng)》便有“五臟六腑皆能令人咳，非獨(dú)肺也”的記載。易桂生認(rèn)為[12]，風(fēng)邪為CVA發(fā)生發(fā)展和演變過(guò)程的主要致病因素之一。張之文[13]認(rèn)為，肺氣虛是 CVA 發(fā)生的病理基礎(chǔ)。游偉玲等[14]認(rèn)為，外感熱邪引發(fā)氣逆不降，脾、肺功能失調(diào)、氣道痙攣而導(dǎo)致CVA的發(fā)生。曹東義認(rèn)為，肺氣不利就會(huì)發(fā)生咳嗽，肺傷之后才會(huì)出現(xiàn)久咳不止。對(duì)于本病的治療，《難經(jīng)·十四難》曰：“損其肺者，益其氣；損其心者，調(diào)其榮衛(wèi)；損其脾者，調(diào)其飲食；適其寒溫；損其肝者，緩其中；損其腎者，益其精，此治損之法也?！币虼?，曹東義對(duì)于肺陰虧虛型CVA臨床多從虛損論治，并認(rèn)為祛邪宣肺皆為權(quán)宜之計(jì)，而潤(rùn)肺固金為治本之策，對(duì)久咳傷肺、干咳無(wú)痰之肺陰虧虛型CVA者，善用清補(bǔ)結(jié)合之法治療咳嗽，并根據(jù)其清補(bǔ)結(jié)合潤(rùn)肺止咳的學(xué)術(shù)思想自擬經(jīng)驗(yàn)方“百杏潤(rùn)肺止咳方”。其中百合、生地黃清潤(rùn)肺燥、養(yǎng)陰滋腎，為治肺氣津陰液損傷之要藥。古人有“百合固金湯”，固金即補(bǔ)肺，地黃入腎經(jīng)，為金水相生之妙用；沙參、麥冬清養(yǎng)肺胃，杏仁味苦能降肺氣，肺以降為順。白術(shù)入脾經(jīng)，山藥歸脾、肺、腎三經(jīng)，取培土生金之意共為君藥，體現(xiàn)了溫補(bǔ)結(jié)合的思想；百部、桑葉、枇杷葉有加強(qiáng)潤(rùn)肺止咳之用共為臣藥；佐以五味子、烏梅，取其性溫以佐制君臣之寒涼，其味酸而佐制君臣之甘苦，并具有斂肺止咳作用。烏梅能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，并具有抗過(guò)敏作用[15]；五味子能抵制肥大細(xì)胞脫顆粒，并有拮抗炎性介質(zhì)的作用[16]。曹東義臨床治病重視脾胃，故方中多用行氣消食、健脾開(kāi)胃的炒麥芽、雞內(nèi)金，而川牛膝引藥下行共為使藥，全方共奏清補(bǔ)結(jié)合、潤(rùn)降止咳之效，對(duì)肺陰虧虛型CVA患者具有顯著的治療效果。

本實(shí)驗(yàn)所選孟魯司特鈉片對(duì)CVA臨床反應(yīng)療效顯著，是一種白三烯D4受體選擇性拮抗劑，而白三烯是一種重要的炎癥介質(zhì)，在支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程中起重要作用，它可以刺激炎性細(xì)胞，尤其是嗜酸細(xì)胞聚集，引起平滑肌收縮，血管通透性增加，促進(jìn)黏膜分泌滲出，還可以引起氣道高反應(yīng)性和氣道重塑。該藥能阻斷白三烯與受體的結(jié)合，減輕氣道炎癥，降低氣道的高反應(yīng)性，改善患者生命質(zhì)量和肺功能。

CVA 是一種非典型哮喘，雖無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀，但其發(fā)病機(jī)制具有氣道高反應(yīng)性[17]，且與氣道重構(gòu)、咳嗽受體敏感性、變應(yīng)原致敏有關(guān)[18]。多種炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)共同作用產(chǎn)生CVA 的慢性炎癥，其中EOS可與IgE 抗體結(jié)合釋放大量炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷、脫落，加重炎癥反應(yīng)[19]。TNF- α 是一種促炎細(xì)胞因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)，可促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。IL-6是一種趨化因子，也是重要的氣道慢性炎癥因子，在急性炎癥反應(yīng)中參與蛋白合成[20]。血清TNF-α、IL-6水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。本研究顯示，CVA患者在病情發(fā)作時(shí)血中炎性因子IL-6、TNF-α及EOS水平顯著升高，經(jīng)治療后患者咳嗽癥狀改善，日間與夜間咳嗽癥狀積分及血中IL-6、TNF-α、EOS水平均顯著下降，肺功能水平有所提高，說(shuō)明本方對(duì)肺陰虧虛型CVA患者具有一定的治療效果。綜上所述，百杏潤(rùn)肺止咳方可通過(guò)細(xì)胞因子的調(diào)控作用來(lái)改善氣道炎性反應(yīng)及肺功能，從而達(dá)到治療CVA的目的，也驗(yàn)證了其他同道的研究成果，為臨床治療提供了理論參考依據(jù)。