兩種公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率對(duì)冠狀動(dòng)脈CTO病變患者介入術(shù)后全因死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

李柏林，李錫洋，王博，郭輝輝，吳岳，薛小臨，李紅兵

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（CTO）是指經(jīng)血管造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化管腔狹窄，程度達(dá)到遠(yuǎn)端TIMI血流0級(jí)，且時(shí)間超過(guò)3個(gè)月[1]。由于存在一定比例的CTO患者無(wú)癥狀或僅有輕微癥狀而未行冠脈造影，慢性冠狀動(dòng)脈完全閉塞在普通人群中的發(fā)病率并不確切。據(jù)Kahn的研究估計(jì)，約1/3的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊邥?huì)發(fā)生CTO[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全是心血管疾?。–VD）事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且與MACE事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3,4]。而在冠心病患者中慢性腎臟?。–KD）很常見(jiàn)[5]。腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）是評(píng)價(jià)腎功能的重要指標(biāo)，但因測(cè)量方法復(fù)雜，通常采用估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）代替。本研究旨在討論使用中國(guó)改良簡(jiǎn)化腎臟病膳食改良試驗(yàn)（cMDRD）公式及基于血清胱抑素C水平的慢性腎臟病流行病合作研究（CKD-EPI）公式分別計(jì)算得出eGFR，并對(duì)CTO患者介入術(shù)后全因死亡事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，并進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年6月至2017年10月于西安交通大學(xué)心內(nèi)科以“冠心病”診斷入院，行冠脈造影術(shù)（CAG）證實(shí)為CTO病變并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者999例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有緊急血運(yùn)重建指征：血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、致命性心律失常、急性心力衰竭、急性心肌梗死、藥物治療無(wú)效的心絞痛；②抗血小板治療禁忌癥；③嚴(yán)重肝功能障礙；谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常參考值上限；④既往有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）病史；⑤存在需要外科干預(yù)的瓣膜性心臟??；⑥圍手術(shù)期及住院期間死亡患者。

1.2 臨床信息采集所有納入研究對(duì)象的患者入院后測(cè)量身高、體重，采集前臂靜脈血測(cè)定患者血常規(guī)、肝腎功、C反應(yīng)蛋白、血脂、血肌酐、低密度脂蛋白等指標(biāo)。利用西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者基線資料，包括年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、家族史、既往心肌梗死史、血壓、心率及吸煙飲酒史。

1.3 依據(jù)eGFR分組分別使用基于肌酐水平使用MDRD公式、基于血清胱抑素C水平的CKD-EPI計(jì)算公式分別計(jì)算相應(yīng)的eGFR值。據(jù)此得出每種公式所得出的eGFR的分布情況，并根據(jù)eGFR水平分為3組：A組為腎功能正常組，以eGFR≥90 ml/min·1.73 m2為標(biāo)準(zhǔn)；B組腎功能輕度降低組，以90 ml/min·1.73 m2＞eGFR≥60 ml/min·1.73 m2為標(biāo)準(zhǔn)；C組為腎功能中度至重度降低，eGFR＜60 ml/min·1.73 m2。

1.4 手術(shù)方式所有研究對(duì)象行CAG及PCI前均給予雙聯(lián)抗血小板治療負(fù)荷劑量（阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg或阿司匹林300 mg+替格瑞洛180 mg），通過(guò)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈穿刺。將術(shù)后病變部位CAG前向血流達(dá)到TIMI 3級(jí)及殘余狹窄小于30%作為介入手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 患者隨訪對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，主要隨訪終點(diǎn)為全因死亡。調(diào)查于2018年10月開(kāi)始，由4位經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)的調(diào)查員獨(dú)立進(jìn)行，調(diào)查內(nèi)容為全因死亡，回收的資料采用雙人錄入的方式，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，本次隨訪于2018年12月完成，中位隨訪時(shí)間33個(gè)月。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 25.0及R3.5.2對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier生存分析評(píng)價(jià)不同水平的eGFR對(duì)CTO患者術(shù)后全因死亡的影響，Log-Rank檢驗(yàn)比較組間差異。選取組間有顯著差異的變量（P＜0.01）和主要臨床事件相關(guān)的變量構(gòu)建了符合GFR分組Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，回歸模型校正了年齡、體質(zhì)指數(shù)、性別、吸煙情況、糖尿病史、高血壓病、低密度脂蛋白等冠心病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以雙側(cè)P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 兩種不同公式估算eGFR分組情況999例CTO行PCI的患者中97例因CABG史或入院時(shí)合并急性心肌梗死而被排除，106例患者未取得聯(lián)系方式，125例患者拒絕隨訪，最終納入了671例患者，成功471例（70.2%），失敗200例（29.8%），全因死亡64人（9.5%）。依據(jù)上述分組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，以中國(guó)MDRD計(jì)算公式（簡(jiǎn)稱eGFR-cMDRD公式）為依據(jù)計(jì)算分組，A組的人數(shù)為414（61.7%）人；B組的人數(shù)為199（29.7%）人，C組的人數(shù)為58（8.6%）人。以基于血清胱抑素C水平的CKD-EPI計(jì)算公式（簡(jiǎn)稱eGFR-cys公式）為依據(jù)計(jì)算分組，A組的人數(shù)為312人（46.5%），B組的人數(shù)為226人（33.7%），C組的人數(shù)為133人（19.8%）（圖1，表1）。

以eGFR-cys公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行分組后，各組間飲酒、高血壓、糖尿病、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白均無(wú)差異（P＜0.05）（表2）。

圖1 不同公式計(jì)算的eGFR分布密度

表1 根據(jù)兩種不同的eGFR計(jì)算公式對(duì)研究對(duì)象分組情況

表2 以eGFR-cys公式估算的腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行分組后各組基線資料比較

2.2 兩種公式計(jì)算的eGFR分組間全因死亡的發(fā)生情況根據(jù)eGFR-cMDRD評(píng)估的腎功能，三組死亡率（eGFR＜60組：17.2%，eGFR 90～60組：12.1%，eGFR＞90組：7.0%，P＜0.01），提示腎功能越差，死亡率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以eGFR-cys評(píng)估的腎功能，三組死亡率（eGFR＜60組：22.6%，eGFR 90～60組：11.1%，eGFR＞90組：7.0%，P＜0.01），腎功能越差，全因死亡率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩種eGFR估算方法各組間全因死亡事件發(fā)生率

2.3 兩種公式計(jì)算的eGFR與全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

2.3.1 Kaplan-Meier法生存分析入選患者的中位隨訪時(shí)間為33月，全因死亡64人（9.5%）。eGFR-cMDRD的三組Kaplan-Meier分析提示eGFR＜60組與eGFR 90～60組較eGFR＞90組累積事件發(fā)生率明顯增高（Log-Rank=9.84，P＜0.01）。eGFR-cys的三組Kaplan-Meier分析提示eGFR＜60組、eGFR 90-60組、eGFR＞90組累積事件發(fā)生率逐漸增高（Log-Rank=29.5，P＜0.01）（圖2）。

2.3.2 兩種eGFR的ROC曲線分析根據(jù)死亡的發(fā)生與否，將患者分為發(fā)生組和未發(fā)生組，發(fā)生組64（9.5%）、未發(fā)生組607人（90.5%）。eGFR-cMDRD的ROC曲線下面積（AUC：0.659，95%CI：0.592～0.726，P＜0.01），eGFR-cys的ROC曲線下面積（AUC：0.730，95%CI：0.665～0.795，P＜0.01）提示eGFR-cys對(duì)全因死亡的預(yù)測(cè)能力可能優(yōu)于eGFR-cMDRD（圖3）。

圖2 不同腎功能患者的生存曲線

圖3 兩種eGFR預(yù)測(cè)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

2.4 兩種公式計(jì)算的eGFR的多重校正Cox回歸分析根據(jù)eGFR-cys估算的不同腎功能水平與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析顯示： eGFR＞90組作為參照，eGFR＜60組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=5.81，95%CI：2.74～12.3，P＜0.01，eGFR60～90組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=2.95，95%CI：1.37～6.35，P＜0.01；提示腎功能中度至重度降低組、腎功能輕度降低組全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別是腎功能正常組的5.81和2.95倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；趨勢(shì)檢驗(yàn)P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。eGFR-cys作為連續(xù)變量（每10 ml/min·1.73 m2）的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)HR=0.810，95%CI：0.374～0.894，P＜0.01，結(jié)合趨勢(shì)性檢驗(yàn)，考慮eGFR-cys水平和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在線性關(guān)系，提示eGFR每升高10 ml/min·1.73 m2，患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)模型校正混雜因素后，上述差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)eGFR-cMDRD估算的不同腎功能水平與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析顯示：eGFR＞90組作為參照，eGFR＜60組HR=2.41，95%CI：1.19～4.90，P=0.015，eGFR60-90組HR=1.724，95%CI：1.00～2.96，P=0.049；提示腎功能中度至重度降低組、腎功能輕度降低組全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別是腎功能正常組的2.41和1.72倍，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；趨勢(shì)檢驗(yàn)P＜0.01，提示患者腎功能越好，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。eGFR-cMDRD作為連續(xù)變量（eGFR除以10 ml/min·1.73 m2）的HR=0.848，95%CI：0.776～0.928，P＜0.01，結(jié)合趨勢(shì)性檢驗(yàn)，考慮eGFR-cMDRD水平和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系，即eGFR-cMDRD每升高10 ml/min·1.73 m2，患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但經(jīng)過(guò)模型校正混雜因素后未見(jiàn)明顯差異（圖4）。

圖4 不同腎功能全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的森林圖

3 討論

CTO是冠脈粥樣硬化發(fā)展到嚴(yán)重狹窄的終末階段。而以往的研究證明，GFR下降是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。

本研究臨床資料中缺乏51Cr-EDTA，99Tcpentetic acid（DTPA）等較為精確的評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)，因此所有的GFR數(shù)值都是基于肌酐或胱抑素C計(jì)算而來(lái)。在本研究分析結(jié)果中，與基于肌酐的中國(guó)改良版eGFR-cMDRD公式相比，eGFR-cys公式將更多的患者劃分到腎功能中度至重度降低組。由于缺乏外源性過(guò)濾標(biāo)志物作為參考，無(wú)法對(duì)以上2種GFR公式進(jìn)行判斷。目前多數(shù)研究認(rèn)為聯(lián)合血清胱抑素C和血清肌酐的GFR計(jì)算公式可提高CKD診斷的準(zhǔn)確性[7-9]。

在基于血清肌酐計(jì)算的eGFR-cMDRD或基于血清胱抑素C計(jì)算的eGFR-cys在單因素回歸分析中均可見(jiàn)到其對(duì)全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)的改善，將GFR作為連續(xù)變量（每10 ml/min·1.73 m2）進(jìn)一步提示隨著GFR升高，患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，eGFR和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系。但在校正了其他心血管危險(xiǎn)因素后eGFR-cMDRD這種改善消失。相比之下，eGFR-cys不論在校正前后所得出的結(jié)果均提示：基于血清胱抑素C水平所計(jì)算的eGFR更能區(qū)分不同腎功能狀況下患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)大小（eGFR數(shù)值越高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)越低），該趨勢(shì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)橛糜诮DRD方程的隊(duì)列為CKD 隊(duì)列，而健康人群和CKD患者的GFR和血清肌酐濃度之間的關(guān)系不同，這導(dǎo)致了MDRD研究方程系統(tǒng)性低估健康人群的GFR[10]；此外，胱抑素C每日產(chǎn)生的量比肌酐恒定，對(duì)肌肉量的依賴性低，且其正常參考值不受種族影響或僅受種族影響很小，這些都決定了胱抑素是反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化更理想的內(nèi)源性標(biāo)志物。目前已有越來(lái)越多的研究證實(shí)，基于血清胱抑素C的GFR計(jì)算公式較基于血清肌酐的GFR計(jì)算公式能更好地預(yù)測(cè)心血管事件或死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。Garcia-Carretero等[11]也發(fā)現(xiàn)與基于肌酐的方程相比，基于胱抑素 C 的方程比基于肌酐的eGFR方程式在評(píng)估高血壓人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)方面具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，更能預(yù)測(cè)全因死亡等不良結(jié)局。

綜上所述，eGFR水平與CTO患者PCI后全因死亡發(fā)生之間有關(guān)聯(lián)，eGFR是CTO患者PCI后全因死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。eGFR-cMDRD相比，eGFR-cys可能是更強(qiáng)的全因死亡的預(yù)測(cè)因子，eGFR-cys和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在線性關(guān)系。

本研究的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于，它是在CTO人群中專門進(jìn)行的腎功能與術(shù)后預(yù)后的分析。本研究也存在一些局限與不足，作為回顧性對(duì)照分析，納入671例患者，樣本量偏小，存在一定的局限性。本研究臨床資料中缺乏51Cr-EDTA，99Tcpentetic acid（DTPA）等較為精確的評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)，故無(wú)法判斷兩種公式的精確性。本研究為單中心研究（入組患者均來(lái)源于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科），因此研究結(jié)果存在一定地域局限性，對(duì)整體人群的推測(cè)有一定的限制。