羥考酮注射液對(duì)前列腺電切術(shù)后鎮(zhèn)痛及致痛物質(zhì)的影響

崔曉燕，甘建輝，涂青，何雙亮，于虹

(華北理工大學(xué)附屬唐山市人民醫(yī)院麻醉科，唐山 063000)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)為中老年人常見(jiàn)疾病，對(duì)中老年患者的生活質(zhì)量帶來(lái)顯著影響。經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of the prostate，TURP)具有創(chuàng)傷小，圍手術(shù)期出血少，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)[1]，是治療老年男性前列腺增生的常用方法，但術(shù)后常導(dǎo)致膀胱痙攣性疼痛，可引起手術(shù)創(chuàng)面出血、導(dǎo)尿管堵塞，甚至誘發(fā)或加重患者心血管疾病。術(shù)后疼痛為圍手術(shù)期最為關(guān)注的問(wèn)題，疼痛不僅引起一系列生理反應(yīng)，如血壓升高、心率加快、心肌耗氧增多、呼吸功能受損以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后疼痛可造成心理創(chuàng)傷，影響手術(shù)效果，不利于術(shù)后快速恢復(fù)。因此，良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)于減輕圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、促進(jìn)患者恢復(fù)顯得尤為重要[2]。阿片類藥物為術(shù)后鎮(zhèn)痛的首選用藥，羥考酮廣泛應(yīng)用于各種類型手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛[3]，屬于μ和κ雙受體激動(dòng)藥，能夠有效緩解圍手術(shù)期軀體痛和內(nèi)臟痛，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，副作用少，特別適用于術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛[4]。由于羥考酮不良反應(yīng)少，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，安全應(yīng)用范圍廣，可用于老年人、幼兒及腎功能中度損害的患者，使其逐漸成為取代嗎啡臨床一線鎮(zhèn)痛藥[5]。近年來(lái)，筆者通過(guò)觀察羥考酮注射液對(duì)TURP術(shù)后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient-controlled intravenous analgesia，PCIA)效果及對(duì)圍手術(shù)期應(yīng)激因子的影響，從而為臨床多模式鎮(zhèn)痛提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇在我院擇期腰硬聯(lián)合麻醉下行TURP的患者120例，年齡60～85歲，體質(zhì)量45～85 kg，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：既往體健，無(wú)明顯系統(tǒng)性疾病，無(wú)椎管內(nèi)麻醉禁忌證；排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)間>3 h，有哮喘病史或其他呼吸系統(tǒng)疾病、近期使用過(guò)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物以及對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物及相關(guān)成分過(guò)敏、耐藥或成癮者。本研究已取得唐山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者均簽署了知情同意書(shū)?；颊甙措S機(jī)數(shù)字表法均分為3組：羥考酮組，舒芬太尼組和氫嗎啡酮組，每組各40例。

3組患者年齡、體質(zhì)量、ASA分級(jí)及手術(shù)時(shí)間等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料比較

組別年齡/歲體質(zhì)量/kgASA分級(jí)ⅠⅡ手術(shù)時(shí)間/min羥考酮組67.83±5.7666.53±7.02231762.55±14.31舒芬太尼組67.60±6.4566.30±7.31241665.86±12.36氫嗎啡酮組67.70±5.7864.97±7.66221866.76±12.72

1.2方法 患者入手術(shù)室后給予心電圖(ECG)、心率(HR)、血壓(BP)、血氧飽和度(SPO2)監(jiān)測(cè)。開(kāi)放外周靜脈，給予面罩吸氧3～4 L·min-1。選擇L2～3或L3～4腰椎間隙進(jìn)行穿刺，2%利多卡因2 mL局麻后，向蛛網(wǎng)膜下腔注入0.5%布比卡因12.5～15.0 mg，撤出腰麻針，向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3～4 cm。術(shù)中必要時(shí)間斷硬膜外導(dǎo)管推注2%利多卡因，每次5 mL，麻醉平面控制在T8以下。術(shù)后PCIA泵配制方案：羥考酮組給予鹽酸羥考酮注射液(英國(guó)HamolLimited公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20140314，批號(hào)：BN868)0.8 mg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140535，規(guī)格：5 mL：5 mg)5 mg+0.9%氯化鈉注射液(華仁藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143145，規(guī)格：500 mL：4.5 g)100 mL；舒芬太尼組給予枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20144171，規(guī)格：1 mL：50 μg)2 μg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液至100mL；氫嗎啡酮組給予氫嗎啡酮注射液(宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140100，規(guī)格：2 mL：2 mg)0.2 mg·kg-1+鹽酸托烷司瓊注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液至100 mL。術(shù)畢前10 min，所有患者分別靜脈給予PCIA泵負(fù)荷劑量，隨即連接并開(kāi)啟鎮(zhèn)痛泵，設(shè)置PCIA泵背景輸注為2 mL·h-1，單次劑量為0.5 mL；鎖定時(shí)間15 min。若48 h內(nèi)藥液不足，按原配方重新配置。術(shù)后疼痛劇烈無(wú)法緩解時(shí)給予芬太尼50 μg靜脈注射。于術(shù)后48 h撤泵。術(shù)畢拔除硬膜外導(dǎo)管。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄患者年齡、身高、體質(zhì)量、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間等一般資料。②記錄所有患者于術(shù)后即刻(t1)、術(shù)后6 h(t2)、術(shù)后12 h(t3)、術(shù)后24 h(t4)、術(shù)后48 h(t5)時(shí)VAS評(píng)分及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。③記錄患者48 h內(nèi)PCIA 泵按壓次數(shù)、需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)以及膀胱痙攣例數(shù)。膀胱痙攣痛診斷標(biāo)準(zhǔn)：膀胱區(qū)劇烈絞痛伴有強(qiáng)烈尿意，引流尿液顏色變紅，引流液流出不通暢。④分別于麻醉前(t0)、t1、t2和t3抽取靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測(cè)定當(dāng)時(shí)的P物質(zhì)和5-HT濃度，試劑盒購(gòu)自于晶美生物工程(深圳)有限公司，具體方法參照說(shuō)明書(shū)。⑤記錄患者48 h內(nèi)頭暈、嗜睡、呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1術(shù)后VAS評(píng)分 比較3組患者在t2—t5時(shí)VAS評(píng)分均高于t1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而3組患者在t2—t5時(shí)VAS評(píng)分兩兩比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分 3組患者各時(shí)間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；羥考酮組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分與舒芬太尼組和氫嗎啡酮組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3PCIA泵按壓次數(shù)、需要補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)及膀胱痙攣例數(shù)比較 48 h內(nèi)羥考酮組患者PCIA泵按壓次數(shù)、需補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)和膀胱痙攣例數(shù)明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)；舒芬太尼組與氫嗎啡酮組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

2.4血漿致痛物質(zhì)水平比較 3組患者在t1—t3時(shí)外周血P物質(zhì)和5-HT濃度較t0時(shí)刻顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而t1—t3之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組間比較：3組患者在t0時(shí)P物質(zhì)和5-HT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。t1—t3時(shí)，羥考酮組明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)。舒芬太尼組與氫嗎啡酮組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

2.5術(shù)后不良反應(yīng)比較 羥考酮組嗜睡、頭暈、惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；舒芬太尼組、氫嗎啡酮組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組患者皮膚瘙癢發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組患者均未出現(xiàn)呼吸抑制。見(jiàn)表6。

3 討論

TURP為治療老年男性前列腺增生的常用方法，術(shù)后膀胱痙攣痛非常普遍，不僅對(duì)患者造成巨大的痛苦，還經(jīng)常導(dǎo)致膀胱繼發(fā)性出血。血塊堵塞尿管又將加重膀胱痙攣，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響手術(shù)效果和術(shù)后恢復(fù)。因此，在TURP術(shù)后提供完善可靠的鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。

鹽酸羥考酮為半合成蒂巴因植物衍生物，屬阿片受體激動(dòng)劑[6]，通常被用于治療中度至重度疼痛。近年來(lái)，羥考酮的使用越來(lái)越廣泛，逐漸成為治療急性疼痛的主要藥物。羥考酮主要通過(guò)興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)中突觸前神經(jīng)末梢細(xì)胞膜的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。臨床上常用的阿片類藥物主要作用于中樞神經(jīng)μ受體，而羥考酮除激動(dòng)μ受體外，還可作用于κ受體[7]，尤其對(duì)內(nèi)臟痛抑制具有明顯優(yōu)勢(shì)[8]。另外羥考酮靜脈注射起效迅速、作用時(shí)間長(zhǎng)、短期蓄積性小、免疫抑制作用比嗎啡弱、幾乎不會(huì)引起組胺釋放、不抑制副交感神經(jīng)的功能、成癮性低[6]，肝腎功能輕度到中度損傷的患者也可安全使用。舒芬太尼作為高選擇性μ受體激動(dòng)藥，是目前臨床使用最廣泛的鎮(zhèn)痛藥之一，但舒芬太尼呼吸抑制，惡心嘔吐的不良反應(yīng)也比較多見(jiàn)[9]。MINAMI等[10]在小鼠疼痛模型研究中，發(fā)現(xiàn)羥考酮的鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于嗎啡和芬太尼。HWANG等[11]及KLIMAS等[12]研究結(jié)果顯示，羥考酮緩解疼痛的效果與芬太尼相媲美，且累計(jì)PCA劑量比芬太尼更少。通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3組患者各個(gè)時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。羥考酮組患者PCIA泵按壓次數(shù)及補(bǔ)救鎮(zhèn)痛次數(shù)明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組；膀胱痙攣主要在術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生，在本研究中羥考酮組患者48 h內(nèi)發(fā)生膀胱痙攣的例數(shù)明顯少于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組。羥考酮對(duì)內(nèi)臟疼痛的抑制效果優(yōu)于其他兩種純阿片受體激動(dòng)劑，同時(shí)藥物消耗更少。

表2 3組患者術(shù)后VAS評(píng)分比較

組別t1t2t3t4t5舒芬太尼組1.32±0.81.52±0.99?11.87±1.04?11.65±0.95?11.20±0.69?1氫嗎啡酮組1.35±0.741.30±0.91?11.82±0.87?11.77±0.95?11.10±0.70羥考酮組1.24±0.621.25±0.86?11.50±0.78?11.67±0.74?11.17±0.78?1

與本組t1比較，*1P<0.05。

Compared with the same group at t1，*1P<0.05.

表3 3組患者術(shù)后Ramsay評(píng)分比較

組別t1t2t3t4t5舒芬太尼組1.88±0.462.58±0.682.40±0.552.30±0.562.13±0.40氫嗎啡酮組1.98±0.422.50±0.602.35±0.622.43±0.591.93±0.57羥考酮組1.90±0.442.48±0.512.28±0.452.20±0.411.93±0.35

表4 3組患者PCIA泵按壓次數(shù)、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛例數(shù)及膀胱痙攣例數(shù)比較

組別PCIA泵有效按壓次數(shù)補(bǔ)救鎮(zhèn)痛膀胱痙攣舒芬太尼組7.93±1.70812氫嗎啡酮組7.78±1.811014羥考酮組2.93±1.07?1?22?1?25?1?2

與舒芬太尼組比較，*1P<0.05；與氫嗎啡酮組比較，*2P<0.05。

Compared with sufentanil group,*1P<0.05; Compared with hydromorphone group,*2P<0.05.

表5 3組患者血漿致痛物質(zhì)水平比較

組別與時(shí)間P物質(zhì)/(pg·mL-1)5-HT/(ng·L-1)舒芬太尼組 t034.39±5.52119.84±12.18 t177.44±15.97?1385.33±8.79?1 t279.75±14.18?1403.64±18.47?1 t373.62±18.60?1392.77±16.54?1氫嗎啡酮組 t032.95±4.35115.19±11.01 t179.49±14.20?1386.06±8.63?1 t282.65±17.69?1410.59±16.96?1 t376.92±16.73?1398.89±17.31?1羥考酮組 t033.33±6.00116.81±14.58 t155.87±11.40?1?2?3283.79±9.43?1?2?3 t262.31±12.38?1?2?3302.30±17.07?1?2?3 t355.81±13.16?1?2?3278.93±13.67?1?2?3

與本組t0比較，*1P<0.05；與舒芬太尼組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05；與氫嗎啡酮組同時(shí)間點(diǎn)比較，*3P<0.05。

Compared with the same group at t0,*1P<0.05; Compared with sufentanil group at the same time point,*2P<0.05, Compared with hydromorphone group at the same time point,*3P<0.05.

5-HT和P物質(zhì)屬于內(nèi)源性致痛物質(zhì)，通過(guò)對(duì)比術(shù)前及術(shù)后血液中5-HT和P物質(zhì)的濃度變化可以反映患者的疼痛程度。FUSAYASU等[13]測(cè)定偏頭痛患者頭痛發(fā)作前后的血漿SP濃度，對(duì)比發(fā)現(xiàn)血漿中P物質(zhì)水平高的患者發(fā)生偏頭痛的概率顯著增大。SACERDOTE等[14]研究發(fā)現(xiàn)受齲齒、牙髓炎或肉芽腫影響的患者和在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)正畸的患者中物質(zhì)P濃度的增加，表明P物質(zhì)與疼痛發(fā)作存在密切聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)使用羥考酮術(shù)后鎮(zhèn)痛的羥考酮組患者t1、t2、t3時(shí)間點(diǎn)的P物質(zhì)和5-HT水平明顯低于其他兩組(P<0.05)，表明羥考酮對(duì)致痛因子的釋放抑制作用強(qiáng)于其他兩種鎮(zhèn)痛藥，該結(jié)果也從客觀數(shù)據(jù)上證明TURP鎮(zhèn)痛的效果優(yōu)于舒芬太尼和氫嗎啡酮。

本研究發(fā)現(xiàn)羥考酮組患者頭暈、惡心嘔吐、嗜睡發(fā)生率明顯低于舒芬太尼組和氫嗎啡酮組(P<0.05)，盡管在其他一些研究表明與其他的阿片類藥物相比，羥考酮產(chǎn)生惡心不良反應(yīng)也更多，但本研究中羥考酮惡心嘔吐及頭暈的發(fā)生率明顯低于其他兩組，可能由于不良反應(yīng)的發(fā)生與劑量大小關(guān)系密切，各個(gè)研究所使用的劑量及給藥方法不同導(dǎo)致結(jié)果不同。另外，由于羥考酮對(duì)μ受體的親和力不高，僅為嗎啡的1/10～1/5，而惡心嘔吐與μ受體的激活有關(guān)，因此其頭暈、惡心嘔吐等不良反應(yīng)要比其他純阿片受體激動(dòng)劑發(fā)生率低。

綜上所述，鹽酸羥考酮注射液用于TURP患者術(shù)后PCIA，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，呼吸功能影響小，能有效緩解膀胱痙攣性疼痛，抑制外周血P物質(zhì)和5-HT的釋放，鎮(zhèn)痛效果滿意，不良反應(yīng)少。

表6 3組患者術(shù)后不良反應(yīng)比較

Tab.6Comparisonofpostoperativeadversereactionsamongthreegroupsofpatientsn=40

組別例數(shù)嗜睡例%頭暈例%惡心嘔吐例%皮膚瘙癢例%舒芬太尼組401845.01640.02152.5512.5氫嗎啡酮組401537.51332.51742.537.5羥考酮組40615.0?1?2512.5?1?2717.5?1?225.0

與舒芬太尼組比較，*1P<0.05；與氫嗎啡酮組比較，*2P<0.05。

Compared with sufentanil group,*1P<0.05; Compared with hydromorphone group,*2P<0.05.