驅動基因陽性肺癌腦轉移患者的靶向治療進展

李汶倩 白日蘭 崔久嵬

原發(fā)性肺癌是我國發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，腦是肺癌轉移最常見的部位，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）腦轉移率高達44%，其中驅動基因陽性者腦轉移發(fā)生率為31.4%，高于陰性者（19.7%）[1,2]。肺癌腦轉移嚴重影響患者的生存期及生活質量（quality of life, QoL），腦膜轉移自然病程為4周-6周，積極治療者的中位生存時間可延長至4個月-8個月，全腦放療聯(lián)合靶向治療者可進一步延長至11個月-12個月[3,4]。腦實質轉移自然病程為1個月-2個月，積極治療者生存期可達11個月-24個月[5]。不同治療方式的選擇可不同程度影響肺癌腦轉移患者病程轉歸和預后。本文主要綜述了驅動基因陽性肺癌腦轉移患者靶向治療的進展及相關問題。

1 腦轉移為肺癌治療帶來挑戰(zhàn)

腦轉移為肺癌的治療帶來挑戰(zhàn)：一方面，血腦屏障是中樞神經系統(tǒng)的天然屏障，在保護大腦不受有毒物質侵害的同時卻限制了藥物的可及性[6,7]，另一方面，不同類型腦轉移（腦實質轉移和腦膜轉移）診斷方式的選擇影響其診斷率、治療選擇及預后。增強磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）是發(fā)現(xiàn)腦實質轉移病灶的首選影像檢查[8]，但其診斷腦膜轉移的靈敏度僅為76%，其中彌漫型軟腦膜轉移影像表現(xiàn)為陰性，而腦脊液檢測對于腦膜轉移敏感性及特異性較高[4,9,10]。

驅動基因陽性肺癌腦轉移患者的診斷和治療面臨著進一步的挑戰(zhàn)：首先，腦轉移病灶與原發(fā)病灶存在基因異質性，研究[6]表明53%的腦轉移瘤基因突變與原發(fā)病灶不一致，且在治療中可出現(xiàn)獲得性突變，產生耐藥和疾病進展，為精準靶向藥物的選擇、治療過程中動態(tài)監(jiān)測耐藥突變帶來挑戰(zhàn)。其次，盡管靶向治療可在一定程度上改善預后，但受血腦屏障限制，腦脊液中藥物濃度低于血漿濃度，且不同靶向治療藥物的血腦屏障穿透性存在差異，影響治療療效。

由此可見，驅動基因陽性肺癌腦轉移發(fā)病率高，且由于治療藥物的血腦屏障穿透性受限、診斷差異大、轉移灶存在基因異質性等，使得其預后較差，因此臨床實踐中應更加積極的關注其治療抉擇及預后發(fā)展。

2 驅動基因陽性肺癌腦轉移的治療進展

肺癌驅動基因主要包括表皮生長因子受體酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor, EGFR）（突變率為19%-21%）和間變性淋巴瘤激酶融合基因（anaplastic lymphoma kinase, ALK）（突變率為4%-8%）及其他少見基因類型。目前探索常見驅動基因類型靶向治療的臨床試驗相對較多，肺癌腦轉移患者相關研究數據較為豐富，因此本文主要闡述了EGFR、ALK突變的靶向治療研究進展[7,11]。

藥物能否應用于臨床主要取決于大規(guī)模隨機對照臨床試驗的結果，而考慮到腦轉移所帶來的無法預期的毒性、低療效及低生存率，腦轉移患者通常被排除于臨床試驗外，尤其是有癥狀或無法控制的腦轉移患者，既往數據多來源于回顧性研究或小規(guī)模前瞻性研究[12]。有研究總結了目前臨床試驗對腦轉移患者的納入與排除情況，結果表明1/2-2/3的臨床試驗及14%-19%的新藥研究試驗排除了腦轉移患者。而在納入腦轉移患者的臨床試驗中，41%的試驗將納入標準限定為接受治療且病情穩(wěn)定者。這些結果不可避免會導致臨床試驗結果的偏倚，影響其對臨床實踐的指導意義。因此，臨床試驗應盡量納入腦轉移患者以保證其結果的普適性[9]。表1總結了目前肺癌腦轉移臨床試驗的數據來源情況。

2.1 靶向治療研究進展

2.1.1 靶向治療藥物的探索

2.1.1.1 常規(guī)靶向治療藥物在驅動基因陽性肺癌腦轉移患者中的治療療效 靶向治療可使EGFR驅動基因陽性者獲益。Park等[13]在一項II期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，對于晚期EGFR突變的肺癌腦轉移患者，一線應用EGFR抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI）治療（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次）部分緩解率達83%，疾病控制率（disease control rate, DCR）達93%，中位無病生存期（median progression-free survival, mPFS）為6.6個月，中位總生存期（median overall survival, mOS）達15.9個月。另一項針對EGFR突變的肺腺癌腦轉移患者的II期臨床試驗顯示EGFR-TKI治療（吉非替尼250 mg，每天1次）時，客觀緩解率（objective response rate, ORR）達87.8%，mPFS為14.5個月，mOS為21.9個月[14]。在TKI的二線應用中，II期臨床試驗CTONG-0803研究納入了一線含鉑雙藥化療失敗的伴EGFR突變或組織類型為腺癌的無癥狀肺癌腦轉移患者，給予厄洛替尼150 mg，每天1次，結果表明mPFS為9.7個月，mOS為18.9個月，其中，EGFR突變陽性患者的mPFS為15.2個月，顱內mPFS為10.1個月，ORR為58.3%，最常見不良反應為皮疹，且超過90%的不良反應為1/2級[15]。而對于ALK突變的晚期肺癌腦轉移患者，靶向治療亦改善了預后。回顧性PROFILE 1005/1007研究納入了ALK重排的晚期肺癌患者，給予克唑替尼250 mg，每天2次，在無癥狀腦轉移亞組分析中，初治患者DCR達63%，顱內DCR為56%，中位顱內進展時間為7個月。而對于復治患者，全身DCR為65%，顱內DCR為62%，中位顱內進展時間達13.2個月[16-18]。綜上，靶向治療可使EGFR及ALK驅動基因突變陽性的肺癌腦轉移患者獲益，但應用標準治療量時，藥物血腦屏障穿透性不佳，如吉非替尼平均血腦屏障透過率為1.1%-1.4%，厄洛替尼為2.8%-5.1%，腦脊液中藥物濃度低于外周血中濃度，顱內病灶控制不佳，影響療效，因此如何增加腦脊液中藥物濃度是腦轉移患者面臨的重要問題[19,20]。

2.1.1.2 大劑量沖擊療法在驅動基因陽性肺癌腦轉移患者中的治療療效 增加靶向藥物劑量，給予脈沖式治療可提高腦脊液中藥物濃度，提升療效，但其副作用不容忽視[19,21]。研究[19,22,23]表明，當吉非替尼增量至1,000 mg，每天1次，厄洛替尼可增量至600 mg每天1次或1,000 mg-1,500 mg，每周1次，克唑替尼可增量至750 mg-1,000 mg，每天1次，患者仍可耐受藥物副作用。一項回顧性分析探索了大劑量厄洛替尼與標準劑量EGFR-TKI在難治性EGFR陽性肺癌腦膜轉移患者中的應用，結果提示大劑量靶向藥物的應用一定程度改善了mOS（6.2個月 vs 5.9個月），但無統(tǒng)計學意義（P=0.94）。大劑量藥物治療組無嚴重不良反應發(fā)生，且緩解了神經癥狀[24]。此外，有報道隔日應用克唑替尼1,000 mg每天1次可提高難治性ALK陽性肺癌腦轉移患者的中樞神經系統(tǒng)反應率，顱內進展時間達6個月，且無嚴重不良反應發(fā)生[23]。

表 1 肺癌腦轉移患者臨床試驗數據來源Tab 1 Data sources of clinical trials for lung cancer patients with brain metastasis

大劑量沖擊療法可在一定程度上控制腦轉移灶，作為復治腦轉移患者的備選方案，應用時應注意副反應及個體化治療。大劑量沖擊療法相關臨床試驗較少，目前數據主要基于回顧性研究及個案報道，尚未獲得循證醫(yī)學證據，故仍需大規(guī)模前瞻性臨床試驗數據進一步指導用藥。

2.1.1.3 新一代靶向藥物在驅動基因陽性肺癌腦轉移患者中的治療療效 研發(fā)血腦屏障穿透力更強的新型藥物可增加腦脊液中藥物濃度，新一代靶向藥物血腦屏障穿透力強，奧西替尼血腦屏障透過率超過50%，新藥AZD3759可達100%[7,25,26]。隨機、雙盲III期FLAURA研究對比了一線應用三代EGFR-TKI奧西替尼（80 mg，每天1次）與標準EGFR-TKI（吉非替尼250 mg，每天1次或厄洛替尼150 mg，每天1次）在EGFR突變肺癌患者中的療效，結果證實奧西替尼可延長無病生存期（progression-free survival, PFS），總體人群mPFS分別為18.9個月 vs 10.2個月，在腦轉移亞組分析中，mPFS分別為15.2個月 vs 9.6個月，結果均有統(tǒng)計學意義，不良反應在兩組中無明顯差異，因此奧西替尼可作為此類患者一線治療選擇方案[27]。I期BLOOM研究探索了三代靶向治療新藥AZD3759在晚期EGFR突變的肺癌腦轉移患者中的臨床效果及不良反應發(fā)生率，結果提示其在腦脊液中的濃度接近于血清濃度，證實了良好的血腦屏障穿透性。對于初治患者，ORR為65%，顱內ORR為83%。而對于復治患者，ORR為28%。當AZD3759劑量為200 mg，每天2次時，可獲得良好療效及可耐受的不良反應[28]。

對于ALK陽性的肺癌腦轉移患者，新一代靶向藥物如阿來替尼（Alectinib）、勞拉替尼（Lorlatinib）等藥物的血腦屏障透過率優(yōu)于克唑替尼，III期臨床試驗J-ALEX對比了阿來替尼（300 mg，每天2次）與克唑替尼（250 mg，每天2次）在ALK突變陽性、初治或接受過一線化療的患者中的療效，結果提示阿來替尼相比克唑替尼，可延長mPFS（34.1個月 vs 10.2個月），并降低嚴重不良反應的發(fā)生率（26% vs 52%），對于無癥狀腦轉移患者，亞組分析顯示阿來替尼對顱內疾病控制亦高于對照組[29]。III期臨床試驗ALEX研究了ALK陽性的肺癌患者，一線應用阿來替尼（600 mg，每天2次）與克唑替尼（250 mg，每天2次）的療效比較，結果顯示阿來替尼可延長無進展率（68.4% vs 48.7%，mPFS 34.8個月 vs 10.9個月），在腦轉移亞組分析中，阿來替尼降低腦轉移病灶進展率（9.4% vs 41.4%，mPFS 27.7個月 vs 7.4個月），進一步證實了相比克唑替尼，阿來替尼可更好地控制腦轉移病灶[30]。II期臨床試驗NCT01970865研究提示，勞拉替尼可提升晚期ALK/ROS1陽性患者的ORR，綜合對比不同線治療，發(fā)現(xiàn)在總人群中ORR為90%，在腦轉移亞組分析中，ORR為66.7%，即勞拉替尼也可作為ALK突變陽性肺癌腦轉移患者的有效治療方案[31]。I期/II期臨床試驗NCT01449461探索了布格替尼（Brigatinib）在ALK陽性肺癌患者中的療效，其中對于可測量腦轉移病灶患者，ORR為53%，不可測量腦轉移病灶患者ORR為35%，顱內mPFS為15.6個月[32]。

新型靶向治療藥物血腦屏障穿透力更高，覆蓋突變類型更廣，臨床試驗表明新型靶向藥物可有效控制轉移灶、延緩疾病進展，為肺癌腦轉移患者提供了新的治療選擇及方案，未來應進一步逐步開展針對性的大型臨床研究。

2.1.1.4 少見類型基因突變的靶向治療探索 盡管少見基因突變類型在肺癌腦轉移患者中表達率低，但其相應靶向治療不容忽視，BRAF基因抑制劑維羅非尼（Vemurafenib）可改善BRAF-V600E突變肺癌腦轉移患者預后[33]，II期臨床研究顯示，達拉菲尼（Dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼（Trametinib）治療二線BRAF-V600E突變晚期肺癌患者，ORR達63.2%，mPFS為9.7個月[34]。對于ROS1陽性患者，II期臨床試驗NCT01970865研究表明勞拉替尼可提升其療效[31]。RET抑制劑凡德他尼（Vandetanib）聯(lián)合用藥可減輕RET基因重排肺癌腦轉移患者的顱內轉移瘤負荷[35]。目前針對少見驅動基因類型的靶向藥物正在研發(fā)，臨床研究表明其在肺癌腦轉移患者的治療中初顯成效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗證實其療效。

2.1.2 靶向治療對比常規(guī)化療及放療

2.1.2.1 針對EGFR陽性肺癌腦轉移患者 對于EGFR陽性肺癌腦轉移患者，III期臨床試驗BRAIN研究評估了?？颂婺崤c全腦放射治療（whole brain radiotherapy, WBRT）聯(lián)合化療的療效比較，入組人群為初治EGFR突變且腦轉移灶≥3個的肺癌患者，結果提示?？颂婺峥裳娱LPFS，總體mPFS為6.8個月 vs 3.4個月，顱內mPFS為10.0個月 vs 4.8個月，同時，可減少嚴重不良反應的發(fā)生率（8% vs 38%）[36]。LUXLUNG3、6比較了在晚期一線EGFR突變肺腺癌患者中阿法替尼（Afatinib）與含鉑雙藥化療的療效，在腦轉移患者亞組分析中發(fā)現(xiàn)，阿法替尼可延緩疾病進展（mPFS 8.2個月 vs 5.4個月），提升ORR（70% vs 20%）[37,38]。III期AURA3研究顯示，對于一線EGFR-TKI治療失敗后的T790M陽性EGFR突變的無癥狀腦轉移晚期NSCLC患者，應用奧西替尼相比含鉑雙藥化療可改善患者PFS（mPFS 10.1個月 vs 4.4個月，顱內mPFS 8.5個月 vs 4.2個月）及ORR（71% vs 31%），同時降低了不良反應發(fā)生率（嚴重不良反應發(fā)生率23% vs 47%）[39]。綜上，對于EGFR陽性肺癌腦轉移患者，靶向治療相比傳統(tǒng)療法改善了患者的預后，顯示出了優(yōu)勢。

2.1.2.2 針對ALK陽性肺癌腦轉移患者 對于ALK突變NSCLC患者，III期臨床試驗PROFILE 1014研究提示一線克唑替尼相比含鉑化療可改善其預后（ORR：74% vs 45%，mPFS：10.9個月 vs 7個月），在腦轉移亞組中，該優(yōu)勢（ORR：77% vs 28%，mPFS：9個月 vs 4個月）亦具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）[40]。ASCEND-4研究對比了塞瑞替尼（Ceritinib）與含鉑化療在一線ALK重排非鱗狀NSCLC患者中的應用，該III期臨床試驗結果提示塞瑞替尼可提升PFS（mPFS：16.6個月 vs 8.1個月），在腦轉移亞組分析中，塞瑞替尼同樣顯示出良好的療效（mPFS：10.7個月 vs 6.7個月）[41]?？梢?，相比傳統(tǒng)療法，靶向治療亦改善了ALK突變肺癌腦轉移患者的預后。

2.2 局部治療聯(lián)合全身治療及順序 對于肺癌腦轉移患者，尤其驅動基因陽性者，靶向治療可有效控制顱內疾病，延緩局部治療以減少其副作用，改善患者預后。但對于有明顯的臨床癥狀、靶向治療獲益不佳的腦轉移患者。局部治療可一定程度改善顱內DCR，同時增加血腦屏障的通透性，提高藥物的可及性及療效。而靶向治療對放療同樣有一定程度的增敏作用，可提升其局部控制率。因此，如何有效聯(lián)合全身治療與局部治療，使患者獲得最佳療效，仍需進一步探究。

有研究[42,43]進行回顧性分析探索放療與靶向治療應用順序與療效，對比立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy, SRT）序貫EGFR-TKI、WBRT序貫EGFR-TKI、EGFR-TKI序貫顱內放療在EGFR突變陽性肺癌腦轉移患者中的療效，結果顯示放療序貫靶向治療療效較好，尤其SRT序貫EGFR-TKI組，可延長mOS（SRT序貫EGFT-TKI 58.4個月，WBRT序貫EGFT-TKI 29.9個月，EGFT-TKI序貫放療19.4個月），有效延緩WBRT的神經毒性。但該回顧性分析研究也存在局限性：各組間患者基線臨床特征分布不均，治療方式的選擇并非隨機，此外缺少對神經癥狀的評估，使其不能對治療方案進行準確全面評估。因此，局部治療聯(lián)合全身治療方案的有效實施仍需大規(guī)模前瞻性臨床試驗結果證實。

由此可見，靶向治療與常規(guī)放化療對比中顯現(xiàn)明顯優(yōu)勢，單藥或與局部治療聯(lián)合均可改善驅動基因陽性患者療效。對于攜帶EGFR、ALK敏感突變的患者首選靶向治療，而驅動基因陰性的患者可行全身化療或免疫治療，同時根據病情聯(lián)合局部治療；對于無癥狀腦轉移患者，可首先行全身治療，而有癥狀、顱外病灶穩(wěn)定的腦轉移患者，應積極給予局部治療，若轉移灶數目＜3個，可選擇手術治療、SRT或SRT聯(lián)合WBRT；若轉移灶≥3個，可行WBRT或SRT[5,11]。

3 展望

驅動基因陽性肺癌已進入精準治療時代，但仍有許多問題亟需解決。首先，精準檢測是精準治療的先決條件。近年來，隨著液體活檢技術的不斷開發(fā)，在診斷、監(jiān)測疾病及治療療效方面取得一定進展。研究顯示，通過液體活檢對循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）進行檢測有助于動態(tài)監(jiān)測腫瘤基因突變及治療療效，進而指導臨床決策及藥物選擇。研究[9,44]表明，對于腦轉移患者，腦脊液ctDNA水平與顱內腫瘤負荷成正比，可通過其動態(tài)監(jiān)測腫瘤，更準確、敏感地反映顱內病灶的分子特征及基因表達情況，從而有效預測藥物治療療效和疾病預后，在推動肺癌腦轉移的個體化精準診治方面具有重大意義。臨床實踐中，應不斷探究精準液體活檢技術手段，進一步提高腦脊液ctDNA檢測的靈敏度及特異性，同時應不斷開發(fā)探索其他新型全身性和顱腦局部疾病預測生物標志物，通過與ctDNA互補、聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測病灶基因突變表達情況及靶向治療藥物的療效，以期早于影像學有效預測疾病治療反應性與預后轉歸，為患者篩選、更換最佳治療方案，提供個體化精準治療選擇。其次，隨著分子生物學研究的深入，新的驅動基因突變位點及獲得性耐藥突變位點不斷被發(fā)現(xiàn)，精準高效、血腦屏障滲透性佳、毒性低的藥物相繼涌現(xiàn)；同時應進一步開展針對腦轉移患者的大規(guī)模III期臨床隨機對照試驗，納入不同狀態(tài)的患者以減少研究中可能存在的偏倚，使藥物及治療方案的選擇更具有可信度，促進精準、高效的肺癌靶向治療模式進一步開展。最后，聯(lián)合治療為肺癌腦轉移患者帶來曙光，應進一步探究局部治療與全身靶向治療的有效聯(lián)合方案，通過大規(guī)模隨機臨床試驗明確其方式選擇及治療次序；此外，隨著免疫治療的興起，探索靶向藥物與免疫治療、抗血管生成藥物治療方案的聯(lián)合應用亦為治療帶來新的希望，期待未來在聯(lián)合治療中取得新的突破。

盡管肺癌腦轉移治療任重而道遠，但目前驅動基因指導下的分子靶向治療正逐步取得進展。在臨床實踐中，應權衡患者的整體情況及局部放療所致的不良預后權衡使用，根據患者局部及全身情況綜合考慮，選擇最有效且不良反應最低的個體化精準治療方案。