同步推量調(diào)強放療在局部晚期非小細胞肺癌中的應用

尤靜 楊丹 李東明 姜蕾蕾 余榮 于會明 徐博 王維虎 石安輝

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，也是全球腫瘤死亡最主要的原因[1]。其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的85%，30%發(fā)現(xiàn)時已處于局部晚期，以放化療為主的綜合治療成為局部晚期NSCLC的標準治療[2-4]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦，NSCLC根治性放療劑量為60 Gy-70 Gy。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強放療技術(shù)由于其可提高腫瘤控制率、降低肺毒性和心臟毒性逐漸成為常用的放療技術(shù)[5]，但計劃大體腫瘤體積（planning gross tumor volume, PGTV）和計劃靶體積（planning target volume, PTV）通常給予相同的放療劑量。RTOG 0617研究將放療劑量由60 Gy提高至74 Gy，并沒有帶來生存獲益，反而增加了治療相關(guān)毒性[6]。隨著調(diào)強放療技術(shù)的實現(xiàn)，研究者開始嘗試采用同步推量（simultaneous intergrate boost, SIB）技術(shù)。SIB技術(shù)是指在同一個射野內(nèi)，對PGTV和PTV給予不同的劑量，PTV分次劑量為1.8 Gy-2.0 Gy，而PGTV分次劑量略高，為2.12 Gy-2.5 Gy。采用這種技術(shù)能使腫瘤病灶得到較高放療劑量的同時，而不增加靶區(qū)周圍正常組織的劑量[7,8]，從而達到提高肺癌局部控制率的同時不增加周圍正常組織毒性的目的，也能達到縮短總治療時間的目的[8,9]。本研究擬通過分析SIB調(diào)強放療技術(shù)在局部晚期NSCLC中的有效性和安全性，為局部晚期NSCLC尋找更適合的放療劑量和方案提供更多的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年6月-2018年12月于北京大學腫瘤醫(yī)院接受SIB技術(shù)進行放療的局部晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標準：①病理類型為NSCLC；②臨床分期為局部晚期；③除外遠處轉(zhuǎn)移；④東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分0分-1分；⑤采用SIB調(diào)強放療技術(shù)進行根治性放療；⑥無嚴重心肺功能疾?。虎哐Ｒ?guī)及肝腎功能正常。排除標準：①有遠處轉(zhuǎn)移；②放療未采用SIB技術(shù)。剔除標準：①數(shù)據(jù)記錄質(zhì)量差，資料不完整；②患者因其他因素拒絕治療。

1.2 化療方案 患者化療方案采用以順鉑為主的兩藥聯(lián)合化療方案。

1.3 放療方案 所有患者采用胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）進行定位掃描，掃描層厚5 mm，掃描范圍為下頜骨下緣至肝下緣。CT圖像通過網(wǎng)絡傳送至治療計劃系統(tǒng)工作站。根據(jù)ICRU 62號文件的定義進行靶區(qū)勾畫，大體腫瘤體積（gross tumor volume, GTV）定義為影像學可見的原發(fā)灶以及陽性淋巴結(jié)。原發(fā)灶臨床靶體積（clinical target volume, CTV）為原發(fā)灶GTV三維外擴，鱗癌三維外擴6 mm，腺癌三維外擴8 mm，再根據(jù)解剖邊界進行調(diào)整，淋巴結(jié)CTV參考化療前的陽性淋巴結(jié)，為相應陽性淋巴結(jié)引流區(qū)。CTV基礎上三維外擴5 mm形成PTV，GTV基礎上三維外擴5 mm形成PGTV。PTV總劑量為60 Gy（單次劑量2.0 Gy），對PGTV采用SIB技術(shù)，總劑量為66 Gy-70 Gy（單次劑量2.2 Gy-2.3 Gy）。危及器官限量：雙肺V5≤65%，雙肺V10≤50%，雙肺V20≤30%，雙肺平均劑量≤20 Gy；心臟V40≤30%，V30≤40%，脊髓Dmax為45 Gy。采用每日一次放療，周一至周五，每周5日。放療采用瓦里安直線加速器，6 MV-10 MV X線進行。放療開始前3 d及每周行錐形束CT驗證患者位置。

1.4 療效、毒性評價及隨訪 根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST）1.1標準[10]進行評效。治療期間不良反應每周評價一次，根據(jù)美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）常見毒性反應標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）版本4.0[11]進行評價。治療結(jié)束第1個月，之后2年內(nèi)每3個月，第3-5年每6個月，5年后每12個月隨訪一次。隨訪內(nèi)容包括患者癥狀、查體、血常規(guī)、生化、腫瘤標志物及影像學檢查。

1.5 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS 21.0軟件分析?？偵妫╫verall survival, OS）定義為從診斷日期開始至任何原因所致死亡的日期或末次隨訪日期。無進展生存（progression-free survival, PFS）定義為從診斷日期開始至疾病進展、死亡的日期或末次隨訪日期。局部區(qū)域無進展生存（local recurrence free survival, LRFS）定義為從診斷日期開始至局部失敗的日期或末次隨訪日期。無遠處轉(zhuǎn)移生存（metastasis free survival, MFS）定義為從診斷日期開始至出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的日期或末次隨訪日期。采用Kaplan-Meier法計算分析患者的生存情況。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點 2015年6月-2018年12月期間在北京大學腫瘤醫(yī)院行胸部放療的肺癌患者共2,946例，其中接受根治性放療的局部晚期肺癌患者共415例。其中，篩選出采用SIB技術(shù)調(diào)強放療的93例局部晚期NSCLC患者進行分析。患者臨床資料具體見表1?；颊咧形荒挲g為62歲（范圍34歲-80歲）。其中，2例為IIb期，31例為IIIa期，47例為IIIb期，13例為IIIc期。53例為鱗癌，33例為腺癌，7例為其他病理類型。65例接受同步放化療，28例接受序貫放化療。

2.2 危及器官限量 雙肺、食管及心臟的危及器官限量見表2。

2.3 近期療效及毒副反應

2.3.1 近期療效 93例患者中，9例（9.7%）達到完全緩解，54例（58.1%）達到部分緩解，25例（26.9%）患者病情穩(wěn)定，5例（5.4%）患者病情進展。總客觀有效率（完全緩解及部分緩解率）為67.7%（63/93）。

表 1 非小細胞肺癌患者采用同步推量技術(shù)進行放療的臨床資料Tab 1 Patient characteristics with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique

表 2 采用同步推量技術(shù)進行放療的非小細胞肺癌患者的危及器官限量（Median±SD）Tab 2 Organs at risk for non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique (Median±SD)

2.3.2 放療相關(guān)毒性 2級及以上放射性食管炎發(fā)生率為46.3 %（43/93），其中有5例（5.4 %）患者出現(xiàn)3級放射性食管炎。放射性肺炎發(fā)生率為22.6 %（21/93），其中≥3級放射性肺炎發(fā)生率為2.2 %（2/93）（表3）。

2.4 首次復發(fā)或進展模式 中位隨訪時間34.23個月，截止至末次隨訪時間，有51例（54.8%）患者存活，56例（60.2%）患者出現(xiàn)腫瘤進展。其中，有19例患者出現(xiàn)單純局部復發(fā)或進展，21例出現(xiàn)單純遠處轉(zhuǎn)移，13例出現(xiàn)局部復發(fā)/進展及遠處轉(zhuǎn)移。

2.5 生存情況 中位隨訪時間34.23個月（3.13個月-71.2個月），共42例患者死亡，有33例患者死于疾病進展，2例死于放射性肺炎，1例死于咯血，2例死于心血管事件，1例死于呼吸衰竭，3例患者死亡原因不詳?；颊?年、2年和3年OS率分別為87.0%、64.0%和53.0%，1年、2年和3年P(guān)FS率分別為66.0%、43.0%和37.0%，1年、2年和3年LRFS率分別為81.0%、63.0%和50.5%，1年、2年和3年MFS率分別為78.0%、65.0%和50.5%。生存結(jié)果見圖1。

3 討論

局部晚期NSCLC目前較常采用的放療方案為常規(guī)分割放療，PGTV和PTV采用相同的放療劑量，但以常規(guī)放療為主的綜合治療的療效并不令人滿意。治療失敗的原因主要包括局部未控、復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移[12,13]。劑量學方面，有研究[14]顯示，與常規(guī)分割放療技術(shù)相比，局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強放療技術(shù)可提高腫瘤區(qū)域劑量14.7 Gy（22%），且未明顯增加周圍正常組織受照劑量。本研究中，SIB技術(shù)進一步提高了腫瘤的有效劑量，生物有效劑量（biological effective dose, BED）達到80.5 Gy-86.1 Gy，而常規(guī)分割放療的BED為72.0 Gy。

表 3 采用同步推量放療的非小細胞肺癌患者的放療相關(guān)毒性［n (%)］Tab 3 Treatment-related toxicities for patients with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique [n (%)]

圖 1 非小細胞肺癌患者行同步推量放療的生存曲線。A：總生存；B：無進展生存；C：局部區(qū)域無復發(fā)生存；D：無遠處轉(zhuǎn)移生存。Fig 1 Survival curve of the patients with non-small cell lung cancer by simultaneous integrate boost technique. A: Overall survival； B: Progressionfree survival； C: Local-regional failure free survival； D: Metastasis free survival.

目前，有幾項研究探討了SIB技術(shù)在NSCLC中應用的可行性。RTOG 8407研究[15]中PTV每日放療劑量為1.8 Gy，同時對PGTV采用劑量遞增方式進行SIB，結(jié)果顯示，當PGTV劑量從63 Gy提高至70.2 Gy，2年生存率由16%提升至21%，且治療相關(guān)急性和晚期毒性并沒有顯著增加。Sun等[16]納入97例NSCLC患者進行SIB放療（43例）或常規(guī)分割放療（54例），SIB放療組PTV劑量為46.8 Gy（單次劑量1.8 Gy），將PGTV推量至65 Gy（單次劑量2.5 Gy），而常規(guī)分割放療組接受70.8 Gy（單次劑量1.9 Gy）放療，結(jié)果顯示，SIB放療有效率較常規(guī)分割放療提高了21.7%（69.8% vs 48.1%），且未增加≥3級非血液學毒性。Izmirli等[17]的一項前瞻性II期研究納入30例III期NSCLC患者，在接受27 Gy放療后開始行SIB技術(shù)放療，將PGTV推量至63 Gy，結(jié)果與上述報道相似。Fondevilla等[18]對64例行SIB技術(shù)進行放療的局部晚期NSCLC患者進行分析，PTV劑量為56 Gy，將PGTV推量至68 Gy，1年和2年OS率分別為79%和46%。而本研究采用SIB調(diào)強放療技術(shù)對局部晚期NSCLC進行放療，維持PTV總劑量60 Gy不變，將PGTV總劑量推量至66 Gy-70 Gy（單次劑量2.2 Gy-2.3 Gy），3年OS率為53.0%，3年LRFS率為50.5%。也有一些研究[19]對亞臨床病灶給予更低的處方劑量（中位50.4 Gy），與常規(guī)分割放療60 Gy組相比，3年LRFS率并沒有增加（53% vs 45%, P=0.39）。以上數(shù)據(jù)提示，對局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強放療技術(shù)可取得較好的療效。

采用SIB調(diào)強放療技術(shù)在增加腫瘤放療劑量的同時未顯著增加亞臨床區(qū)域的放療劑量，因而理論上不會顯著增加危及器官的限量。Xia等[20]的研究從物理學的角度顯示，采用SIB技術(shù)可以達到更低的危及器官限量。有研究[21]顯示，V20是預測急性放射性肺炎的重要指標，V20與≥2級放射性肺炎發(fā)生率之間顯著相關(guān)（P=0.001）。本研究中雙肺V20中位值為23.3%，低于常規(guī)V20要求，≥2級放射性肺炎發(fā)生率為8.7%。而Wang等[19]的研究中雙肺V20的中位值為25.26%，略高于本研究，可能由于本研究PTV體積略小有關(guān)（PTV中位值分別為358.5 mL vs 504 mL）。其他一些采用SIB技術(shù)進行放療的研究均顯示出放射性肺炎并沒有隨著調(diào)強放療技術(shù)的應用而增加[22,23]。放射性食管炎方面，Mustafa等[17]的研究中1級-2級放射性食管炎發(fā)生率為85%，韓國Cho等[24]的II期研究中≥2級放射性食管炎發(fā)生率為59.2%。本研究中放射性食管炎發(fā)生率與以上研究結(jié)果相似。因而，局部晚期NSCLC采用SIB調(diào)強放療技術(shù)耐受性良好。

RTOG 0617研究結(jié)果[6]顯示，由于同時提高腫瘤病灶和亞臨床病灶的劑量并沒有帶來生存的獲益，反而增加了治療相關(guān)毒性。近些年來，越來越多的研究通過各種技術(shù)或手段使SIB調(diào)強放療技術(shù)成為可研究的方向。一項II期研究[25]基于正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT引導的SIB調(diào)強放療技術(shù)在NSCLC放療中取得了較好的局部區(qū)域控制率。另一項I期研究[26]采用質(zhì)子放療技術(shù)進行SIB，可將NSCLC放療的劑量安全提升至72 Gy。因此，隨著放療技術(shù)的不斷進步，為了進一步提高局部晚期NSCLC的局部控制和生存率，SIB調(diào)強放療技術(shù)成為安全可行的一種手段。

綜上所述，本研究顯示，SIB調(diào)強放療技術(shù)在NSCLC放療中可以作為一種較安全和有效的治療手段。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，未來需要大樣本前瞻性研究探討SIB調(diào)強放療技術(shù)的可行性以及探討如何更好地利用更先進的放療技術(shù)和手段。

Author contributions

Wang WH and Shi AH conceived and designed the study. You J performed the experiments. You J and Yang D analyzed the data. You J and Shi AH contributed analysis tools. Li DM, Jiang LL, Yu R, Yu HM and Xu B provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.