以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病一家系報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張麗環(huán)，張曉燕，王賀波

家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病(familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP)屬罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，通常是由于蛋白質(zhì)基因突變導(dǎo)致水溶性蛋白形成類淀粉纖維，在細(xì)胞外沉積而致病。相關(guān)的致病蛋白有轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)、載脂蛋白 A-1和凝溶膠蛋白(gelsolin)，其中以TTR型最為常見[1]。TTR基因的點(diǎn)突變是導(dǎo)致 TTR型FAP的主要原因，目前已在TTR基因上發(fā)現(xiàn)近一百多個(gè)相關(guān)的突變點(diǎn)位與缺損，最常見的是Val30Met(18號染色體長臂第30個(gè)氨基酸由原本的纈氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?突變，在全球范圍內(nèi)約占1/2，且分布于不同種族間[2-3]。疾病早期多以下肢感覺異常為首發(fā)癥狀，逐漸累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，伴有自主神經(jīng)病變，最后死于惡病質(zhì)。盡管感覺和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)是主要癥狀，但首發(fā)臨床表現(xiàn)可以是自主神經(jīng)病變癥狀[4]?，F(xiàn)對一個(gè)以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的FAP家系進(jìn)行分析總結(jié)，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女，39歲。主因“胃脹、飲食不佳5年，四肢無力3個(gè)月，加重20 d”于2018年1月31日入院。患者5年前出現(xiàn)胃脹、飲食不佳，伴惡心，偶有嘔吐，伴腹瀉，每日3～4次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診行胃鏡檢查示慢性非萎縮性胃炎，給予中藥、護(hù)胃等藥物治療后自覺癥狀稍有改善。近2年來患者仍有胃脹、飲食不佳、腹瀉癥狀。3個(gè)月前出現(xiàn)活動(dòng)后肢體無力，休息后緩解。后癥狀逐漸加重，日常體力活動(dòng)受影響，步行1 km即感肢體無力；入院前20 d患者肢體無力癥狀明顯加重，持筷子費(fèi)力，不能系扣子，不能正常蹲起，常伴頭暈發(fā)作，尤以起立時(shí)顯著，偶伴心慌，曾暈厥1次?；颊咦园l(fā)病以來精神可，飲食、睡眠差，體質(zhì)量較1年前輕約7 kg。既往體健。入院查體:T 36℃,P 79次/min,R 19次/min,BP 119/88 mmHg。發(fā)育正常，重度營養(yǎng)不良。心肺腹檢查未見明顯異常。專科查體：神清語利，高級皮質(zhì)功能正常，顱神經(jīng)檢查未見異常。雙上肢肌力Ⅳ+級，雙手拇間肌萎縮，雙下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅳ-級，近端肌力Ⅳ+級，雙下肢腱反射減弱，淺感覺減弱，深感覺無明顯異常，雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè)Babinski、Chaddock 征未引出，頸無抵抗，Kernig 征陰性。

輔助檢查：甲狀腺功能六項(xiàng)、凝血四項(xiàng)、電解質(zhì)、女性腫瘤全項(xiàng)、乙肝五項(xiàng)+丙抗、糞便分析、血同型半胱氨酸、血清鐵代謝、抗核抗體、抗核抗體譜未見明顯異常。生化全項(xiàng)：血清總蛋白62.4 g/L,白蛋白39.45 g/L。尿液分析：酮體(±)，上皮細(xì)胞47.7/μl。血常規(guī)：白細(xì)胞2.09×109/L，中性粒細(xì)胞0.99×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.27×1012/L，血紅蛋白98 g/L。維生素B12>2 000 pg/ml。骨髓穿刺涂片：骨髓增生較低下(約20%)，粒紅比例減低，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主；紅系以中晚幼及以下紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞多見，分葉核為主；淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在分布。24 h動(dòng)態(tài)血壓平均值94/64 mmHg,白晝血壓平均值83/53 mmHg，夜間血壓平均值94/64 mmHg。心電圖：V1、V2導(dǎo)聯(lián)呈QS型，肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波低電壓，V5、V6導(dǎo)聯(lián)電壓小于1.0 mV。24 h動(dòng)態(tài)心電圖：存在短陣室速。心臟超聲心動(dòng)圖示：心肌彌漫性病變(心肌淀粉樣變)，二、三尖瓣少量反流，左心室舒張功能減低，少量心包積液(見圖1)。腹部超聲示：膀胱、膽囊沉積物。頭顱MR檢查未見明顯異常。胸部CT示：右肺下葉外基底段及雙肺下葉后基底段微小結(jié)節(jié)，雙肺下葉后基底段小條索，少量心包積液。神經(jīng)電生理檢查:被檢測肌肉呈神經(jīng)元性損害，四肢周圍神經(jīng)損害(運(yùn)動(dòng)、感覺纖維均受累)；基因檢測：患者TTR基因c.148G>T(p.V50L)雜合變異，未在受檢者母親外周血中檢出(見圖2)。其余相關(guān)家屬拒絕抽血未行基因檢測。最終診斷家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病。給予注射用硫辛酸、甲鈷胺注射液營養(yǎng)神經(jīng)，右佐匹克隆改善睡眠，地榆升白片提升白細(xì)胞，莫沙比利促進(jìn)消化，胺碘酮抗心律失常等藥物治療。出院時(shí)患者胃脹及肢體無力等癥狀略有緩解，神經(jīng)系統(tǒng)查體較前無明顯變化。

家系調(diào)查：一個(gè)家系4代共5例患者(男4例，女1例)，分別為先證者(Ⅳ5)及其大伯(Ⅲ1)、父親(Ⅲ3)、表叔(Ⅲ8)及二哥(Ⅳ3)，除先證者外均已故?；颊呒蚁祱D見圖3。

圖1 心臟超聲心動(dòng)圖示心尖四腔心切面及胸骨旁長軸切面心肌淀粉樣變性(箭頭顯示室壁增厚，回聲減低，)

2 討 論

TTR型FAP是一種罕見疾病，最早于1952年由葡萄牙北部的Andrade報(bào)道。據(jù)統(tǒng)計(jì)此病在葡萄牙及瑞典、日本、巴西相對高發(fā)，其發(fā)病率在1/10 000 ～1/1 000，其中95%～99%為TTR Val30Met突變，這種突變占家族性淀粉樣多發(fā)神經(jīng)病世界移植登記處(FAPWTR)報(bào)道的TTR突變的85%[5]。歐洲的發(fā)病率估計(jì)為每年0.003/萬，美國發(fā)病率估計(jì)為1/10萬。

圖2 先證者基因檢測結(jié)果：TTR基因測序圖發(fā)現(xiàn)c.148G>T(p.V50L)雜合變異(如箭頭所示)

注：□正常男性；○正常女性；/已逝者；■男性患者；●女性患者；→先證者

圖3 FAP患者家系圖譜

而我國東北、福建、香港、臺(tái)灣及澳門等地亦有FAP家系報(bào)道，其中李延峰等[6]在2001年首次從臨床、病理等方面報(bào)道了我國FAP一家系病例。劉晶瑤等[7]在2012年詳細(xì)闡述了此病臨床表現(xiàn)及基因表型。由TTR基因c.148G>T突變所致FAP病例十分少見，僅Suhr等[8]曾報(bào)道過1例66歲芬蘭病例。而楊碩等[1]在2017年也報(bào)道了一家系以足部疼痛為首發(fā)癥狀的早發(fā)型FAP，填補(bǔ)了我國對TTR基因c.148G>T突變致FAP研究的空缺。

FAP可根據(jù)地理分布、致病蛋白及臨床表現(xiàn)的不同分為5型(見表1)。FAPⅠ型(日本、葡萄牙型)是世界最常見的FAP類型，1978年Costa最早證實(shí)葡萄牙FAP患者的淀粉樣沉積物為TTR基因點(diǎn)突變所致，其主要臨床特征是緩慢進(jìn)展的感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病和自主神經(jīng)功能障礙。通常是從下肢末端(腳趾不適)的感覺神經(jīng)開始出現(xiàn)異常如皮膚感覺異常，溫覺和痛覺異常較早出現(xiàn)[9]。疾病的中期，感覺缺失呈手套—襪套樣分布并累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)出現(xiàn)肌無力及肌萎縮。自主神經(jīng)功能障礙癥狀突出，主要損害心臟循環(huán)系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)衰竭、直立性低血壓、陽痿、惡病質(zhì)、發(fā)作性惡心嘔吐、胃輕癱、腹瀉、便秘或二者交替、排尿困難、性功能障礙及泌汗異常等。后期患者臥床不起或依靠輪椅生存，表現(xiàn)為惡病質(zhì)，平均存活10年左右[10]。中樞神經(jīng)損害表現(xiàn)為精神行為異常，腦神經(jīng)損害及錐體束征。眼睛受累表現(xiàn)包括玻璃體混濁伴進(jìn)行性視力喪失、小梁阻塞所致慢性開角型青光眼和扇形瞳孔[11]。也可累及腎臟發(fā)生漸進(jìn)性腎衰竭。據(jù)報(bào)道，超過2/3的TTR基因突變者伴有心肌病[12]，典型超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)為心室壁增厚伴顆粒狀或斑點(diǎn)狀心肌，左心室體積小，舒張受限[13]。在心臟淀粉樣變性的突變位點(diǎn)中，Val122Ile在非洲裔美國人群中發(fā)病率顯著增高，其中3.0%～3.9% 的突變基因?yàn)殡s合子[14]。本例家系臨床表現(xiàn)和FAP-I型特別類似，患者的大伯、父親、表叔、二哥都是以消化道癥狀為首發(fā)，逐漸出現(xiàn)感覺運(yùn)動(dòng)功能癥狀，同時(shí)伴有自主神經(jīng)功能障礙，最后因過于消瘦死于惡病質(zhì)。而患者除以上癥狀外，出現(xiàn)心功能不全癥狀，同時(shí)心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖有病理改變，心臟超聲顯示心肌淀粉樣變性。神經(jīng)肌電圖呈神經(jīng)元性損害?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)c.148G>T(p.V50L)雜合變異，可確定診斷FAPⅠ型。

FAP的早期診斷是至關(guān)重要的，但由于表型異質(zhì)性、癥狀出現(xiàn)較晚，診斷延遲和誤診仍很常見。在意大利最近的一項(xiàng)研究中，此病誤診率高達(dá)32%，從最初的癥狀到確診約3年，約20%誤診為慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病，其次是腰骶神經(jīng)根病、腰椎管狹窄、副蛋白血癥性神經(jīng)病和系統(tǒng)性輕鏈淀粉樣變性(AL淀粉樣變性)[15]。對于有FAP家族史的患者，如果接受了基因檢測，組織活檢并不是必須的[11]。本例家系先證者以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，后逐漸出現(xiàn)多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性心肌損害，提示淀粉樣物質(zhì)沉積，結(jié)合其多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、明確家族史，考慮TTR-FAP可能，遂僅行TTR基因檢測，結(jié)果提示c.148G>T(p.V50L)雜合變異而得以明確診斷。

表1 家族性淀粉樣周圍神經(jīng)病分型

但因先證者曾祖、祖父一代去世早，時(shí)間久遠(yuǎn)，家人無法回憶當(dāng)時(shí)情況，不能確定此2代人患病情況，但此家系自第Ⅲ代開始表現(xiàn)為明確的常染色體顯性遺傳，符合TTR-FAP臨床特征。

TTR是一種同源四聚體蛋白，主要產(chǎn)生于肝臟，少量產(chǎn)生于脈絡(luò)膜叢和視網(wǎng)膜細(xì)胞[16]，因此，對于早發(fā)患者可行肝移植(LT)治療，LT是TTR-FAP的第一個(gè)治療方案，其15年生存率接近80%[17-18]，而未行肝移植的患者10年生存率僅為 56.1%[19]。目前一種轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑藥物(氯苯唑酸)，通過與甲狀腺素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合穩(wěn)定突變的TTR四聚體，防止其分解成單體，減少淀粉樣蛋白形成，可能改善神經(jīng)系統(tǒng)和心臟情況的進(jìn)展[20-21]。二氟尼柳是20世紀(jì)70年代開發(fā)的非甾體抗炎藥(NSAID)，是體外形成TTR淀粉樣蛋白纖維的強(qiáng)抑制劑，它可以防止突變TTR四聚體的分離、錯(cuò)折疊和錯(cuò)組裝。Berk等[22]的一項(xiàng)多中心研究表明，二氟尼柳可抑制多神經(jīng)病進(jìn)展，提高TTR-FAP患者不同疾病階段的生活質(zhì)量。目前的一種基因沉默療法[使用小干擾RNA (siRNA)或反義寡核苷酸ASO]，通過強(qiáng)烈降低突變體和野生型TTR血漿水平，可抑制TTR蛋白的產(chǎn)生[23]。目前正在研究淀粉纖維的靶向藥物抗血清淀粉樣蛋白P(SAP)制劑或抗TTR抗體,其目標(biāo)在于清除組織中已經(jīng)存在的淀粉樣蛋白沉積，以減少淀粉樣蛋白負(fù)荷，最終恢復(fù)器官功能[24]。采用脂質(zhì)納米粒子技術(shù)的ALN-TTR01和ALN-TTR02是一種系統(tǒng)性RNA干擾療法，旨在抑制TTR蛋白的表達(dá)，防止淀粉樣蛋白的形成[25]。對于所有TTR-FAP突變攜帶者，無論有無癥狀，都應(yīng)定期進(jìn)行神經(jīng)、心臟、腎臟和眼部檢查。神經(jīng)檢查包括感覺、運(yùn)動(dòng)和反射評估，肌電圖、體位血壓和心率變異性檢測。心臟篩查包括進(jìn)行心電圖和超聲心動(dòng)圖，測量BNP或氨基末端腦鈉肽前體(NT-pro-BNP)。除此之外，對癥治療也很重要，針對神經(jīng)痛可以應(yīng)用卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林等藥物；針對心臟受累后出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯可以安裝起搏器；針對體位性低血壓等癥狀可以加用藥物及調(diào)整生活方式控制改善癥狀[26]。

綜上，TTR-FAP是一種罕見的、TTR基因突變所致的、表現(xiàn)為多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的全身性疾病，部分患者可能以消化道癥狀等自主神經(jīng)損害為首發(fā)癥狀。對于具有家族史的、以多發(fā)性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病為主要表現(xiàn)的患者，如超聲提示心臟淀粉樣物質(zhì)沉積，應(yīng)考慮TTR-FAP診斷可能，行TTR基因檢測可明確。