黃酮類化合物制備包合物的研究進(jìn)展

寧東元，張秋云，覃曉莉，黃秀香

黃酮類化合物制備包合物的研究進(jìn)展

寧東元，張秋云，覃曉莉，黃秀香

（河池學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，廣西 河池 546300）

黃酮類化合物是一類重要的天然產(chǎn)物，其生理活性受到學(xué)界的廣泛關(guān)注，但其水溶性差、生物利用度低的缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。而β-環(huán)糊精及其衍生物通常用作包合材料，將黃酮類化合物作為客體分子容納在內(nèi)，形成分子囊。綜述了前人關(guān)于制備黃酮類化合物的包合物的相關(guān)研究，制成包合物可顯著提高黃酮類藥物的水溶性和穩(wěn)定性，并提高生物利用度，提升黃酮類化合物的成藥性。

黃酮類化合物；包合物；增溶；研究進(jìn)展

1 引言

黃酮類化合物（flavonoids）的基本骨架為2-苯基色原酮（flavone），是一種廣泛存在于自然界中的化合物。黃酮類、黃酮醇類、異黃酮類、黃烷酮類等都是它的分支類[1-2]。黃酮類化合物分布廣泛，它的作用十分多樣，包括抗氧化性質(zhì)、擴(kuò)冠作用、抗腫瘤活性、雌激素樣作用等。

雖然黃酮類生理作用廣泛，但是黃酮類化合物十分難溶于水，這是由于它的分子結(jié)構(gòu)造成的。黃酮類化合物的分子結(jié)構(gòu)整體大多為一個(gè)平面，因而分子間距離很短，可呈堆積結(jié)構(gòu)，溶劑或溶質(zhì)難以分散這些分子，所以其水溶性與成藥性較差，生物利用率較低，很大程度上限制了它的應(yīng)用。

近幾年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)黃酮類化合物包合物的研究持續(xù)不斷，包合材料包括了冠醚、葫蘆脲、環(huán)糊精等，而以環(huán)糊精及其衍生物最為常用。環(huán)糊精（CD）的外觀形狀為白色的結(jié)晶狀粉末，具有特殊的結(jié)構(gòu)與性能——外親水環(huán)，內(nèi)疏水環(huán)，圓形空心管型。由于其本身安全無毒，環(huán)糊精最先被應(yīng)用的領(lǐng)域是醫(yī)藥領(lǐng)域。環(huán)糊精或其衍生物常用來包合藥物，可以提高藥物溶解度和生物利用度，更可使藥物變得更加穩(wěn)定，其藥物的毒性與副作用也有所降低，還有掩蓋藥物不良?xì)馕逗统粑兜茸饔谩＿@已成為藥劑學(xué)領(lǐng)域中解決藥物水溶性不理想和提升藥物穩(wěn)定性的經(jīng)典方法。

2 研究進(jìn)展

2.1 黃酮、黃酮醇類化合物制備包合物的研究進(jìn)展

黃酮和黃酮醇類化合物由于其分布廣泛，在多種常見中藥中含量較多，提取分離較容易，目前針對(duì)它們的研究較多。常見的黃酮和黃酮醇類化合物有木犀草素和槲皮素等。但黃酮和黃酮醇類化合物結(jié)構(gòu)組成是一個(gè)大平面共軛體系，分子間相互吸引，并緊密地堆積在一起，普遍水溶性不理想，成藥性相當(dāng)差。

李錦蓮[3]等人采用飽和水溶液法制備木犀草素-β-環(huán)糊精包合物，其水溶性比木犀草素提高了約40倍。王靈杰[4]等也采用了同樣的制備方法對(duì)木犀草素-DM-β-環(huán)糊精包合物做了實(shí)驗(yàn)研究。紅外圖譜顯示，制成的包合物和物理混合物的圖譜有明顯差異，而在溶解度研究中，木犀草素-DM-β-環(huán)糊精包合物顯示了極大優(yōu)越性，比木犀草素的水溶性增大了10 000倍以上。顯然，制備包合物為解決木犀草素存在的難溶性、不穩(wěn)定性及刺激性提供了非常好的方法。

研究人員開始制備槲皮素包合物的嘗試更早，研究更為系統(tǒng)，這是由于槲皮素由于其存在3位醇羥基，在水中和極性溶劑如乙醇等的溶解性較之木犀草素有所提升。從1988年閆汝南[5]等為了改善槲皮素的溶解度，將槲皮素與β-環(huán)糊精制成包合物，發(fā)現(xiàn)水溶性提高后，在之后的十幾年里，中國(guó)對(duì)槲皮素包合物的研究持續(xù)不斷，將槲皮素制備成包合物后溶解度和穩(wěn)定性顯著提升。1998年邵偉[6]等確認(rèn)了槲皮素β-環(huán)糊精包合物比槲皮素的溶解度增加了8.33倍；2001年姜新道[7]等用攪拌—濃縮—減壓干燥的方法制備了槲皮素與M-β-環(huán)糊精包合物，槲皮素與M-β-環(huán)糊精包合的比例為 1∶1；而包合物相比于槲皮素在水中的溶解度要好得多。這標(biāo)志著人們開始進(jìn)行槲皮素與改性后的環(huán)糊精制備包合物的研究，2002年王茹林[8]等用相溶解的方法制備黃酮類化合物與β-環(huán)糊精及其衍生物的包合物，相溶解圖表顯示β-環(huán)糊精和蘆丁、槲皮素、桑色素形成 1∶1 型包合物。包合物相溶解的下降順序?yàn)椋篗-β-環(huán)糊精→DM-β-環(huán)糊精→β-環(huán)糊精。其中，以M-β-CD和槲皮素制成的包合物溶解度提升最多，比槲皮素在水中的溶解度高出50倍。

2.2 異黃酮、二氫異黃酮類化合物制備包合物的研究進(jìn)展

異黃酮類與黃酮類的差別僅僅在于其B環(huán)位置的連接，異黃酮類C2和C3雙鍵被氫化成單鍵后形成的化合物即為二氫黃酮類化合物，葛根素和大豆素是常見異黃酮。

在張東升等人對(duì)葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備研究中，包合物經(jīng)由圓二色譜、IR、UV及薄層色譜等分析手段表征，形成的包合物理化性質(zhì)發(fā)生了不同于客體分子的差異，突出表現(xiàn)為水溶性改善：葛根素在水中的溶解度僅為 0.010 3 mol/L，而葛根素-β-環(huán)糊精包合物和葛根素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的水溶性比原形化合物分別增大了1.56倍和30.70倍。

而最近Deng等報(bào)道了混懸法制備大豆素與DM-β-環(huán)糊精和SBE-β-環(huán)糊精包合物的研究，制備方法簡(jiǎn)單易行，而且包合物經(jīng)由1-HNMR、DSC、XRD等手段進(jìn)行了表征，SEM的結(jié)果顯示，包合物較之大豆素的粒徑明顯減小，這預(yù)計(jì)會(huì)有利于溶解度的提升。溶解度實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了大豆素的這兩種包合物相比與大豆素母體的水溶性分別提升了1 474倍和1 285倍，極大地改善了大豆素的溶解性。

2.3 二氫黃酮、二氫黃酮醇類化合物制備包合物的研究

二氫黃酮和二氫黃酮醇類化合物，其C環(huán)含有2級(jí)碳，屬于非平面結(jié)構(gòu)而相對(duì)易于溶劑化，橙皮中的橙皮苷屬于二氫黃酮類，而二氫槲皮素和二氫桑色素屬于二氫黃酮類。其分子結(jié)構(gòu)排列不緊密，極性大，黃酮類化合物互相吸引的程度降低，分子間滲透增加。與黃酮和異黃酮類的化合物相比它們的水溶性較好，但是如果要將之作為藥物應(yīng)用的話則仍然不夠理想。

劉本國(guó)等人采用飽和水溶液法制備橙皮苷的DM-β-環(huán)糊精包合物，包合物經(jīng)IR、UV、DSC、XRD進(jìn)行了表征，SEM和XRD的結(jié)果顯示橙皮苷為一球狀晶體，而橙皮苷包合物呈片狀無定型粉末形態(tài)，無定型粉末由于不存在晶格能更易溶解，溶解度研究證實(shí)了橙皮苷的DM-β-環(huán)糊精包合物相比于橙皮苷水溶性提升了58倍。

3 結(jié)語

環(huán)糊精及其衍生物對(duì)黃酮類化合物的增溶效果十分顯著，且羥丙基-β-環(huán)糊精比β-環(huán)糊精作用更好，有更好的水溶性，包合效果更好，可為黃酮類化合物的臨床使用和新劑型的研究提供依據(jù)和參考。以上討論的化合物均是從植物中直接提取的天然化合物，這些原型化合物做包合物的效果已經(jīng)經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證，對(duì)黃酮類化合物做包合物的研究應(yīng)不滿足于此，黃酮類化合物存在許多的可修飾位點(diǎn)，可對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行有針對(duì)性的修飾，合成脂溶性增大，透皮透膜性質(zhì)較好，生物利用度改善的黃酮類化合物的衍生物，再將其制備成包合物，更大提高其水溶性和穩(wěn)定性，以期開發(fā)出成藥性更好、活性更高、更具有臨床使用價(jià)值的藥物。

［1］崔強(qiáng)，陳景超.黃酮化合物生物活性及合成研究進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥，2008，12（10）：810-816.

［2］肖詠梅，李明，毛璞，等.黃酮類化合物生物改性及活性的研究進(jìn)展［J］.河南工業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2019（2）：123-131，139.

［3］李錦蓮，李秀玲，于德成，等.木犀草素-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.中國(guó)新藥雜志，2004，13（6）：524-526.

［4］王靈杰，鄭彩虹.木犀草素羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備及其鑒定［J］.中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志，2006，23（6）：477-479.

［5］閻汝南，夏開元，常新全.槲皮素和蘆丁溶解度的改進(jìn)［J］.中草藥，1988，19（11）：12-14.

［6］邵偉，王金山，王春香，等.槲皮素-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1998（7）：1101-1103.

［7］姜新道，劉振勝，王芬，等.槲皮素-部分甲基化-β-環(huán)糊精包合物的研究［J］.山東醫(yī)藥工業(yè)，2001，20（3）：3-4.

［8］王茹林，楊郁，雙少敏，等.β-環(huán)糊精衍生物對(duì)黃酮類藥物的增溶作用［J］.應(yīng)用化學(xué)，2002，19（7）：702-704.

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A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.13.017

2095－6835（2019）13－0041－02

寧東元（1988—），男，廣西桂林人，碩士研究生，講師，主要研究方向?yàn)榛瘜W(xué)生物學(xué)。

黃秀香，女，廣西都安人，碩士研究生，河池學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院黨委書記，教授，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)化學(xué)。

〔編輯：嚴(yán)麗琴〕