胡椒亭作為一種抗腫瘤藥物的先導(dǎo)化合物合成及類(lèi)似物的性質(zhì)

趙詩(shī)佳 編譯，徐志 審校

(1 武漢科技大學(xué)化工學(xué)院，武漢 430080；2 湖北德信辰科技有限公司，武漢 430080)

1 胡椒亭作為抗癌藥物

胡椒亭也叫蓽撥亭，是一種阿育吠陀屬藥用植物—蓽茇(長(zhǎng)胡椒)的酰胺生物堿（圖1）。這種酰胺生物堿于1961年首次被分離出來(lái)。而其分子結(jié)構(gòu)則于1984年才測(cè)定出來(lái)。盡管在幾十年前被發(fā)現(xiàn)，但胡椒亭的藥理特性還沒(méi)有得到深入的研究。前幾年這個(gè)分子的各種生物活性被發(fā)現(xiàn)，其中包括抗血小板，抗接種，抗焦慮性，抗抑郁，神經(jīng)保護(hù)，抗動(dòng)脈硬化，抗菌作用，尤其是抗癌特性。2000年至2007年間，在Laborato"國(guó)立奧科洛康實(shí)驗(yàn)和Universaldo Cara大學(xué)"進(jìn)行的5166分子篩選抗腫瘤藥物的研究中被證實(shí)胡椒亭是潛在的抗癌藥物。

對(duì)胡椒亭的抗腫瘤活性的研究中，幾個(gè)癌癥模型顯示了對(duì)多種癌細(xì)胞株的細(xì)胞毒性和抑制作用，包括：結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腎癌和前列腺癌。此外，在各種動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)了抗腫瘤活性。胡椒亭通過(guò)使細(xì)胞凋亡和壞死觸發(fā)細(xì)胞死亡。胡椒亭活性的分子凋亡作用包括：細(xì)胞淋巴瘤的減少、以及半胱天冬酶-3、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活化、癌基因以及NH2-端激酶的激活有關(guān)。此外，胡椒亭被發(fā)現(xiàn)可以使人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞株中突變的p53蛋白質(zhì)恢復(fù)正常功能，胡椒亭同時(shí)也能通過(guò)自噬來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

圖1 蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)

胡椒亭的抗癌特性通常與其對(duì)谷硫酮s轉(zhuǎn)移酶π(GSTπ)和羰基還原酶(CBR1 1)的抑制有關(guān)，同時(shí)會(huì)破壞體內(nèi)氧化還原平衡并在癌細(xì)胞中產(chǎn)生活性(ROS)。此外，活性氧-獨(dú)立的運(yùn)動(dòng)目標(biāo)(如核輸出或PI3K/Akt/mTOR抑制)也被認(rèn)為是其抗癌特性的相關(guān)因素。

除了上述的抗癌特性外，胡椒亭也被發(fā)現(xiàn)具有抗侵入性。它能夠抑制高度轉(zhuǎn)移性的人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤LN229和 U87 MG 細(xì)胞在劃痕傷實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械倪w移。它也被發(fā)現(xiàn)能抑制扭轉(zhuǎn)蛋白和N-鈣粘蛋白的表達(dá)，而這兩種蛋白是癌癥轉(zhuǎn)移所必須的組分，同時(shí)具有破壞p120-ctn/vimentin/N-cadherin復(fù)合體細(xì)胞轉(zhuǎn)移的能力。在高度轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞中，胡椒亭減少了細(xì)胞的入侵及IL-6，IL-8，MMP-9和ICAM-1的表達(dá)，其中ICAM-1是一種細(xì)胞間粘附蛋白，另外也證實(shí)了胡椒亭的抗血管生成特性，這是由VEGF蛋白質(zhì)水平的降低所調(diào)節(jié)的。

胡椒亭與其他化學(xué)療法相結(jié)合，顯示出了令人興奮的特性，具有提高5-氟二氧嘧啶、順鉑、阿霉素、紫杉醇和姜黃素的活性。胡椒亭，在非細(xì)胞毒素的作用下，增強(qiáng)了MDA-MB-231細(xì)胞的輻射靈敏度，這可能與其對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)表達(dá)蛋白的調(diào)控和細(xì)胞內(nèi)活性氧水平的升高有關(guān)，從而增加輻射誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

胡椒亭的藥理活性具有較高的選擇性，不影響對(duì)腫瘤細(xì)胞毒性較高的健康細(xì)胞。此外，體內(nèi)毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，胡椒亭非常安全，并且它能夠被腸胃大量吸收，在老鼠身上，經(jīng)口服給藥后，該分子的生物利用率為50 %～76 %。

大量關(guān)于胡椒亭活性的研究報(bào)告表明，針對(duì)在癌癥發(fā)展的不同階段中作為關(guān)鍵分子靶點(diǎn)，以及低毒性和有益的藥物動(dòng)力學(xué)特性，使這種分子在未來(lái)抗癌治療中具有極大的潛在應(yīng)用前景。然而，由于難以達(dá)到納米級(jí)和低水溶性，其應(yīng)用能力是很有限的。藥物化學(xué)家可能有望合成一種具有更好的抗癌活性和具有藥物類(lèi)物理化學(xué)參數(shù)的胡椒亭類(lèi)似物化合物。本文介紹了最近發(fā)表的關(guān)于胡椒亭類(lèi)似物的合成及其抗癌結(jié)構(gòu)和活性關(guān)系的研究。

2 胡椒亭及其類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)活性研究

2.1 親電性和活性

胡椒亭結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)Michael受體，即2,3-和7,8-不飽和鍵，在多項(xiàng)胡椒亭化合物活性的研究中。Adams等獲得了兩個(gè)飽和衍生物-1和2（圖2）。兩者均顯示，對(duì)H1703和HeLa細(xì)胞株的毒性降低，而衍生物1未能增加細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，衍生物2顯示的藥物活性低于胡椒亭。其他研究小組發(fā)現(xiàn)，1和2的細(xì)胞毒性和產(chǎn)生活性氧的特性均有所下降。這些化合物還具有對(duì)GST較低的抑制活性，而2,3-和7-8-飽和化合物(3)則完全不能抑制該酶。

在藥物活性分子中，烯烴的存在，及其親電性都很重要。Wang等證明分子的親電性與抑制性之間存在著Cor關(guān)系(R=0.85)，以及GST的抑制作用。因此，空間封鎖(4)和環(huán)化(5，6)降低了這些中心的反應(yīng)活性，進(jìn)一步降低了化合物的活性。增加親電性主要是通過(guò)用氯原子(7)取代乳膠環(huán)，或用碳原子(8)取代內(nèi)酰胺的氮來(lái)實(shí)現(xiàn)的。然而，最有效的方法可以通過(guò)在芳香環(huán)上引入一個(gè)三氟甲基喹啉。因此，在抑制GST活性方面，最有效的分子是具有三氟甲基喹啉和2-氯(9)的化合物。

烯烴在胡椒亭與GST的結(jié)合中所起的關(guān)鍵作用非常重要。研究表明，胡椒亭的7，8-烯烴與GST活性部位的硫?；嗷プ饔?，而2,3-烯烴與谷硫酮相互作用。Harshbarger等研究胡椒亭和谷胱甘肽共結(jié)晶的GSTP1的X射線(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)不是胡椒亭與其作用，而是其水解共軛產(chǎn)物谷胱甘肽結(jié)合酶。研究者指出，胡椒亭首先經(jīng)歷了2,3-烯烴與胞內(nèi)硫醇的結(jié)合，從而使分子不穩(wěn)定。這樣，就會(huì)發(fā)生HY-水解反應(yīng)，而這個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物則是7,8-烯烴和谷硫酮結(jié)合物。這種復(fù)合物才是酶的真正抑制劑。這些結(jié)果表明，從GST抑制的角度來(lái)看，胡椒亭是一種前藥，它的2,3-烯烴在分子激活中起著重要作用，而7,8-烯烴在谷硫酮復(fù)合物的生成過(guò)程中起著重要作用。這種化合物能夠抑制酶。還需要進(jìn)一步研究確定谷硫酮的水解和結(jié)合是否影響其衍生物的抗癌活性，并在其他目標(biāo)分子機(jī)制中的作用。

2.2 芳香環(huán)及其活性

圖2 哌隆胺修飾對(duì)烯烴親電性的影響

圖3 芳香環(huán)中修飾的哌隆胺類(lèi)似物

缺少芳香環(huán)結(jié)構(gòu)(10，圖3)的胡椒亭降低了對(duì)GST的抑制，同時(shí)也降低了對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性。在芳香族和7-8-烯烴(5,6)之間的環(huán)化過(guò)程中，得到了類(lèi)似的結(jié)果。han等發(fā)現(xiàn)用芳香族雜環(huán)代替苯環(huán)，即吡啶或呋喃，不會(huì)改變抗癌性能。然而，Zou等研究了9種吡啶、吡嗪和喹諾類(lèi)藥物的合成，顯示對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系的抗增殖活性增加。最活躍的一種，活性最高的化合物-喹啉-2-基衍生物(11)及其2-氯類(lèi)似物(12)的IC50值小于1 μmol/L。衍生物12還能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生活性氧并抑制腫瘤生長(zhǎng)。所有得到的衍生物都具有較好的水溶性。

正如Adams等所描述的，去除甲氧基基團(tuán)不會(huì)導(dǎo)致藥物細(xì)胞毒性或活性氧的顯著升高。Meegan等合成的芳香環(huán)哌啶酮，分別被單甲氧基、二甲氧基和三甲氧基取代。細(xì)胞毒性最大的是2'4'5-三甲氧基衍生物(13)，可與未取代芳香環(huán)的衍生物媲美，但其活性低于胡椒堿?；衔?3選擇性較弱(MCF-7對(duì)MCF-10a)，其活性可被抗氧化劑逆轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明，苯的甲氧基取代物不是藥物活性的最佳選擇，其他改變可以提高抗癌性能。在此基礎(chǔ)上，研究了芳香環(huán)的吸電子效應(yīng)對(duì)活性的影響。2'位處的氯取代(14)活性略有降低。4'-溴(15)和2' ，6'-二氯(16)衍生物的活性也比胡椒堿的活性低，而4'-氟-3'-甲氧基(17)的類(lèi)似物的活性提高。如前所述，三氟甲基基團(tuán)(特別是在4'位)能有效地增強(qiáng)藥物的作用。4'-硝基取代化合物(18)也被發(fā)現(xiàn)略有提高藥物活性。到目前為止，研究還沒(méi)有完全確定吸電子基團(tuán)對(duì)去核性質(zhì)的影響。但是，強(qiáng)吸電子基團(tuán)(-CF3，-NO2)可能優(yōu)于弱吸電子基團(tuán)(例如鹵化物)。

2.3 內(nèi)酰胺環(huán)修正

如前所述，內(nèi)酰胺的2,3-烯烴和它的親電性，在胡椒亭細(xì)胞毒性和ROS28的上升中起關(guān)鍵作用。因此，對(duì)這部分分子的修飾可能會(huì)對(duì)衍生物活性產(chǎn)生很大的影響。有意思的是，用氮環(huán)庚三烯或四氫氮雜酮替代二氫吡啶酮對(duì)細(xì)胞毒性的影響很小。

研究發(fā)現(xiàn)，取代C2和C3原子會(huì)顯著影響哌隆胺的活性。2-甲基(19，圖4)、3-甲基(20)或2-苯基(21)取代完全破壞了細(xì)胞毒性，而含有2-(2-氟苯基)-1-炔(22)或2-環(huán)丙基螺-1-炔(23)明顯增加了細(xì)胞活性。2-嗎啡啉取代降低了胡椒亭及其一系列7-烷基衍生物的活性。將2位引入吸電子基氯原子，可以明顯提高化合物對(duì)GST的抑制性能，但只針對(duì)那些芳香環(huán)由一個(gè)三氟甲基乙酯基團(tuán)取代的基團(tuán)。2-氯(7)替代物可提高細(xì)胞毒性和活性氧生成能力，抑制硫氧還蛋白還原酶，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞周期。2-氯哌隆能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞周期阻滯于S期。2-氯取代還提高了7-烷基衍生物(下文所述)的活性。

Lad等描述了一系列胡椒亭磺酰胺類(lèi)化合物的合成和生物評(píng)價(jià)。其中內(nèi)酰胺羰基被一種砜基所取代。此外，被測(cè)化合物在芳香環(huán)上具有不同的取代基。其中幾種化合物在磺酰羅丹明B測(cè)定中顯示出較強(qiáng)的活性。有意思的是，最活躍的是2-甲氧基，3'，5'-二甲氧基，以及3'-氟取代，顯示的GI50值小于0.1 μmol/L。因此，磺胺取代羰基基團(tuán)的引入會(huì)導(dǎo)致藥物特性的顯著變化，為新型衍生物的開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)好的研究方向。

其他C4和C5取代衍生物沒(méi)有被廣泛的研究，但其顯示出差不多或低于胡椒亭的細(xì)胞毒性。

2.4 7-取代基

圖4 哌拉西林內(nèi)酰胺環(huán)的修飾

7，8-烯烴在胡椒亭的活性中起著重要的作用。在之前的研究中，該結(jié)構(gòu)是修改后形成三個(gè)衍生物：分別是將其移除，被環(huán)丙烷取代和被一個(gè)三鍵取代。雖然前兩種衍生物的活性顯著降低，但引入三鍵大大提高了藥物的細(xì)胞毒性。第7號(hào)位置也被用來(lái)引入新官能團(tuán)。

Punganuru等獲得了一系列7-芳基胡椒亭衍生物作為微管不穩(wěn)定因子。這種替換的想法來(lái)自于combretastatin-A(25，圖5)的結(jié)構(gòu)，這是一種著名的微管靶向藥物，與具有強(qiáng)細(xì)胞毒性和抗血管生成作用的藥物秋水仙堿結(jié)合在一起。甲基(26)取代7-苯基，甲氧基(27)，甲巰基(28)，乙氧基(29)組和氟代基(30)或氟基(31)。其中，最具細(xì)胞毒性的是化合物27，其次是化合物29，達(dá)到IC50值小于1 μmol/L的化合物，化合物27具有生成活性氧和誘導(dǎo)蛋白質(zhì)谷胱甘肽化的特性，并且類(lèi)似于胡椒亭具有恢復(fù)突變p53蛋白質(zhì)的功能的能力。最后，化合物27能有效地破壞微管的穩(wěn)定，使細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。為了確定7-芳基取代物和烷氧基在上述化合物的活性，還需要進(jìn)一步的研究。

Wu等獲得了一系列胡椒亭的7-烷基衍生物。然而，這種方法并沒(méi)有顯著改變細(xì)胞毒性，7-烷基衍生物，特別是2-氯胡椒亭的7-甲基衍生物(32)，顯示出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性。復(fù)合物32是一個(gè)ROS誘導(dǎo)劑，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用大于胡椒亭(48.58 %和38.31 %)。

2.5 齊聚共軛

以芳香環(huán)為原料，合成了胡椒亭低聚物和含有抗癌分子結(jié)構(gòu)元素特征的雜合化合物，這是一種有效獲得兩種物質(zhì)屬性的化合物的方法。

Adams等合成了4-(二甲氨基)乙基單體(33，圖6)，以及由氨基乙基連接的類(lèi)似于二聚體(34)和三聚體(35)。這種方法使細(xì)胞毒性和細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生顯著的增加：二聚體的效力是單體的10倍，而三聚體的能力是二倍體的2倍?；衔?4被發(fā)現(xiàn)在納米-摩爾濃度下對(duì)腎癌細(xì)胞系有很強(qiáng)的作用，而抗氧化治療則逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性?；衔?4抑制了PNX0010(患者衍生腎細(xì)胞癌)異種移植腫瘤的生長(zhǎng)比胡椒亭更有效。

圖5 苦味素- a及其7取代衍生物

圖6 哌隆胺單體，二聚體和三聚體

圖7 胡椒堿共軛物

Liao等試圖通過(guò)將胡椒亭與組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑-vor-inosta(36)聯(lián)合處理AML(急性髓系白血病)細(xì)胞，從而提高細(xì)胞毒性。藥物之間的協(xié)同作用有助于形成這些藥劑化合物?；衔?37)對(duì)白血病細(xì)胞株有顯著的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和DNA損傷。化合物37還表現(xiàn)出了獨(dú)特的胡椒亭特性：抗氧化處理可保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞毒性干擾，且與谷胱甘肽結(jié)合，維持HDAC的抑制作用。在C2位置引入氯原子，增加了藥物的活性，但是減少了選擇性。與消除了7，8-烯烴的其他衍生物一樣，缺少這種Michael受體的化合物活性較低。

通過(guò)取代具有6, 7和8取代的4-羥基香豆素的苯環(huán)，得到一個(gè)雙香豆素結(jié)構(gòu)(38)的片段，獲得了一系列細(xì)胞毒性劑。雙香豆素是一種具有藥物敏感性和細(xì)胞毒性的植物成分。因此，藥物的組合有望產(chǎn)生具有更高抗癌性能的化合物。甲氧基、甲基、鹵化物衍生物是中度的細(xì)胞毒性物質(zhì)。最活躍的是7-氟化合物(39)，可提高A 549細(xì)胞的活性氧水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，改善細(xì)胞的理化性質(zhì)。當(dāng)對(duì)人類(lèi)肺部癌癥的異種移植進(jìn)行治療時(shí)，化合物39抑制腫瘤生長(zhǎng)，類(lèi)似于胡椒亭(48.46 %和41.23 %)。

2.6 胡椒亭作金屬結(jié)合劑

金屬配合物在癌癥治療中應(yīng)用比較早，目前正受到深入的研究。以胡椒亭為螯合劑的研究是由D'Sousa Costa等(2017年)進(jìn)行的，他們使用胡椒亭作為復(fù)雜釕螯合物的配體。在3D模型中，所獲得的兩種化合物對(duì)廣譜癌細(xì)胞的殺傷活性均比無(wú)金屬胡椒亭高2～12倍。這些化合物在最敏感的HTC116結(jié)腸癌細(xì)胞系中，誘導(dǎo)半胱胺酸天冬氨酸-3和線(xiàn)粒體發(fā)生內(nèi)在細(xì)胞凋亡，DNA斷裂和活性氧生成。Fang等(2018年)研究了用吡咯烷酮代替二氫吡咯酮環(huán)合成胡椒亭類(lèi)似物，該環(huán)被表征為銅(Cu2+)螯合物，它作為Cu2+離子載體，顯示可增加HepG 2細(xì)胞內(nèi)銅的濃度，尤其是Cu+，從而引起氧化還原失衡、凋亡和壞死。

3 合成

Boll等率先發(fā)現(xiàn)了胡椒亭合成方法，他使用了3,4,5-三甲氧基肉桂酸酸酐和5,6-二氫吡啶-2(1 H)-1在甲苯和吡啶中的反應(yīng)(5.66 %)。目前，胡椒亭和它的類(lèi)似物以類(lèi)似的方式合成，通過(guò)在羧酸衍生物和適當(dāng)?shù)娜〈?α,β-不飽和鍵)δ內(nèi)酰胺之間的酰胺鍵形成。常見(jiàn)的一種方法是在四氫呋喃(THF，78 ℃)中對(duì)n-丁基鋰(n-BuLi)轉(zhuǎn)化為去質(zhì)子化內(nèi)酰胺，然后將其與吡咯?；虿蒗Ｂ然罨乃崤悸?lián)，形成混合酸酐。另一種方法是用酸性氯化物對(duì)不飽和環(huán)酰胺進(jìn)行N-?；磻?yīng)。這一反應(yīng)可在THF中與氫化鈉加成，或與三乙胺加成。如果在酰氯的N-酰化反應(yīng)中使用飽和內(nèi)酰胺（例如哌啶-2-酮，吡咯烷-2-酮），則可將試劑在甲苯中回流數(shù)小時(shí)或在二氯甲烷中混合并加入三甲胺。為了獲得C2-C3不飽和鍵，需要對(duì)化合物進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)，例如，用苯硒酰氯生成硒衍生物，然后用過(guò)氧化氫氧化。Han等使用了Horner-Wadsworth-Emmons型試劑(對(duì)應(yīng)的5，6-二氫吡啶-2(1H)-酮的N-膦酰乙?；苌?，例如，二(2 -氧代- 2 -(6 -氧代二氫吡啶類(lèi)1 3(2H)基)乙基]膦酸)在0 ℃和氫化鈉存在下，在四氫呋喃中與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)至室溫，該試劑的合成是一個(gè)多步驟的過(guò)程，采用商用的δ-戊丙酰胺(哌啶-2-1)作為起始底物，該方法是合成苯環(huán)類(lèi)似物的一種方法，它不需要合成取代肉桂酸鹽，合成具有取代肉桂酸酯的化合物，以吡啶或呋喃取代苯基的其他芳基組分（圖8）。

一些研究指出，在胡椒堿合成路線(xiàn)中（圖9），主要的挑戰(zhàn)是制備適當(dāng)取代的5,6-二氫吡啶-2(1 H)-1，這種化合物經(jīng)常是在適當(dāng)?shù)孽０返霓D(zhuǎn)位反應(yīng)中合成，它具有烯鍵，例如N-(叔丁基-3-烯-1-基)-2-烯胺。在這個(gè)過(guò)程中，Grubbs第二代催化劑經(jīng)常被使用。同樣，為了獲得胡椒亭衍生的環(huán)磺酰胺，用Grubbs的第二代催化劑合成了環(huán)N-(但-3-烯-1-基)乙烯磺酰胺，在2-氯取代胡椒亭衍生物的合成中，使用了3-氯-5，6-二氫吡啶-2(1H)-酮，由哌啶酮-2-酮與五氯化磷反應(yīng)得到的底物為3，3-二氯哌啶-2-酮，隨后進(jìn)行脫氫鹵化。

混合酸酐方法(通過(guò)piv-aloyl或草酸激活的酸)不僅能獲得簡(jiǎn)單的類(lèi)似物，還能獲得其他物質(zhì)，包括混合化合物，結(jié)合了胡椒亭與一種著名的HDAC抑制劑-vorinostat的結(jié)構(gòu)，在一系列報(bào)道中，在哌啶的4'位引入了一種連接到羥肟酸基的7種碳連接劑。在2位上用烷基、芳基或烷基芳基代替2位的胡椒亭類(lèi)似物，可以通過(guò)選擇性碘化反應(yīng)來(lái)合成2位和鈀催化交叉偶聯(lián)，在4'位上，與氧和二乙烯胺類(lèi)結(jié)合相類(lèi)似，從1-3-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯)得到1-2-2-2(1 H)-1-1-2-甲基二乙醇胺-2-甲基二乙醇胺，或三乙醇胺，在甲苯和THF中進(jìn)行，添加了三苯基磷化氫和(E)-二異丙基。

圖8 哌替啶衍生物合成的一般方法

圖9 5,6-二氫吡啶-2(1H)- 1 (a)及其磺胺類(lèi)似物(b)

4 結(jié)論

胡椒亭類(lèi)似物的合成，可以用于獲得理想的天然藥物化合物的衍生物。這個(gè)概念早期被廣泛用于很多藥物的開(kāi)發(fā)，并且用于治療各種疾病。

根據(jù)目前的文獻(xiàn)，已經(jīng)確定了幾種常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（圖10）。這表明2，3-烯烴的存在是必要的，而7，8-烯烴有利于復(fù)合物的活性。在所有的研究中，發(fā)現(xiàn)2-氯取代，可能是通過(guò)增加2,3-烯烴的選擇性，來(lái)提高活性的。盡管2-氯取代并沒(méi)有得到深入的研究，但是對(duì)于研究其他的官能團(tuán)非常有參考價(jià)值?；钚缘牧硪粋€(gè)要求是芳香環(huán)，然而，原始的苯基可能是成功地用其他的芳香烴代替，并被其他的甲氧基取代。具有特別強(qiáng)的吸電子性能的基團(tuán)是最先被取代。內(nèi)酰胺環(huán)也可能會(huì)被取代。關(guān)于4-取代的數(shù)據(jù)非常有限，而5-和8-取代需要去研究。這也可能是未來(lái)研究的一個(gè)有吸引力的方向。

通過(guò)與其他抗癌分子雜合的胡椒亭雜合體，取得了非常有意思的結(jié)果。這種方法顯著提高了藥物活性，然而，還需要進(jìn)一步研究這一混合物的毒性和動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。

近年來(lái)合成的胡椒亭類(lèi)似物在體內(nèi)外均表現(xiàn)出良好的活性。然而，關(guān)于這些化合物的物理化學(xué)性質(zhì)，特別是水溶性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)- ADME參數(shù)方面的信息還很缺乏。未來(lái)有必要研究這些問(wèn)題，因?yàn)樗鼈儗?duì)藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的藥理活性同樣重要。胡椒亭被發(fā)現(xiàn)具有廣譜的抗癌特性，然而，有關(guān)胡椒亭類(lèi)似物的合成研究，主要集中在其細(xì)胞毒性，在某些情況下，會(huì)研究其促氧化和抗腫瘤的性質(zhì)得到的衍生物，未來(lái)還應(yīng)該探索更多的細(xì)胞毒性胡椒亭類(lèi)似物，研究它們是否具有同樣良好的促凋亡、抗侵襲和抗血管生成作用。同時(shí)，由于哌隆胺具有良好的抗癌和抗逆轉(zhuǎn)作用，因此其分子靶點(diǎn)也應(yīng)引起人們的重視。

圖10 哌隆胺修飾的主要概念及構(gòu)效關(guān)系

未來(lái)還應(yīng)該探索更多的細(xì)胞毒性胡椒亭類(lèi)似物，研究它們是否具有同樣良好的促凋亡、抗侵襲和抗血管生成作用。同時(shí)，由于哌隆胺具有良好的抗癌和抗逆轉(zhuǎn)作用，因此其分子靶點(diǎn)也應(yīng)引起人們的重視。

近年來(lái)，胡椒亭活性的優(yōu)化研究取得了很大的進(jìn)展，但隨著細(xì)胞毒性的增加，胡椒亭的理化參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的優(yōu)化必須得到更多的關(guān)注。