紅細(xì)胞分布寬度與血小板計(jì)數(shù)比值對(duì)慢性HBV感染者不同分期肝纖維化的診斷價(jià)值

徐靜，譚林，高學(xué)武，李莎莎，王金玲，李風(fēng)成，姜寧

(阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，安徽阜陽(yáng)236000)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是指HBsAg和(或)HBV DNA陽(yáng)性6個(gè)月以上[1]。慢性HBV感染者有很高的進(jìn)展至肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)[2]。明確肝纖維化的程度對(duì)評(píng)估慢性HBV感染者疾病進(jìn)展和預(yù)后至關(guān)重要，可決定哪些患者需抗病毒治療[3]。目前評(píng)估肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝組織活檢，但是因其為有創(chuàng)檢查、費(fèi)用偏高、有一定并發(fā)癥且不能動(dòng)態(tài)隨訪，限制了臨床應(yīng)用[4，5]。無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷模型可反映整個(gè)肝臟的狀態(tài)，具有檢查方便、計(jì)算容易、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，適于在基層醫(yī)院推廣使用。WHO推薦APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)[6]兩個(gè)診斷模型用于肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷，但敏感度及特異度不理想。因此，尋找診斷價(jià)值更高的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷模型有重要臨床意義。本研究評(píng)估了紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與血小板計(jì)數(shù)(PLT)的比值(RPR)對(duì)慢性HBV感染者不同分期肝纖維化的診斷價(jià)值，并與APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)進(jìn)行比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月～2016年12月于阜陽(yáng)市第二人民醫(yī)院肝病二科進(jìn)行肝穿刺活檢的128例慢性HBV感染者作為研究對(duì)象。所有患者符合2015年中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南[1]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。128例患者中，男89例、女39例；年齡17～61歲；PLT (166.88±54.00)×109/L，ALB (44.77±4.95)g/L、GLO (30.34±4.00)g/L、ALT 14～854 U/L、AST 21～635 U/L、GGT 6～399 U/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，HBeAg陰性或陽(yáng)性，血清HBV DNA≥1×104copies/mL；初治患者或停用抗HBV藥物6個(gè)月以上；6個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用過(guò)抗肝纖維化藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：非HBV感染所致的肝纖維化者；合并肝衰竭、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重肝病者；合并未控制的其他器官嚴(yán)重疾病者；1周內(nèi)進(jìn)行血液透析、腹膜透析、輸血或應(yīng)用血制品、服用影響機(jī)體凝血機(jī)制及損傷紅細(xì)胞正常新陳代謝藥物的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 肝組織活檢及肝纖維化分期評(píng)估 在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，用肝臟穿刺槍及配套的16 G穿刺針進(jìn)行1 s快速穿刺活檢術(shù)，穿刺獲取肝臟組織(長(zhǎng)度1～1.5 cm)，將肝組織立即甲醛固定，送病理科進(jìn)行病理診斷。肝臟纖維化分期采用Ishak評(píng)分系統(tǒng)：F0為無(wú)纖維化；F1為某些匯管區(qū)擴(kuò)大，伴或不伴短纖維間隔；F2為多數(shù)匯管區(qū)擴(kuò)大，伴或不伴短纖維間隔；F3為多數(shù)匯管區(qū)擴(kuò)大，偶伴P-P纖維橋；F4為匯管區(qū)擴(kuò)大，伴明顯的P-P、P-C纖維橋；F5為明顯的纖維橋，偶伴結(jié)節(jié)形成；F6為肝硬化，可能或明確。

1.3 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)的計(jì)算 所有患者于入院當(dāng)天肝穿刺前抽取空腹血行血常規(guī)及血生化檢測(cè)。按公式計(jì)算RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)。RPR=RDW/PLT，APRI指數(shù)=AST/正常值上限×100/PLT，F(xiàn)IB-4指數(shù)=(年齡×AST)/[PLT×ALT1/2]。根據(jù)WHO指南，APRI診斷肝纖維化和肝硬化的cut-off值分別為1.5和2.0；FIB-4診斷肝纖維化的cut-off值為3.25。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化分期情況 本組肝纖維化分期F0期3例、F1期28例、F2期19例、F3期19例、F4期21例、F5期14例、F6期24例。

2.2 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù) 128例患者RPR、APRI指數(shù)及FIB-4指數(shù)分別為0.08(0.02～0.35)、0.48(0.16～9.26)、1.33(0.41～12.41)。

2.3 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)與肝纖維化分期的相關(guān)性 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)與慢性HBV感染者肝纖維化程度均呈正相關(guān)，r分別為0.637、0.594、0.579，P均<0.001。見(jiàn)圖1。

圖1 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)與肝纖維化分期的相關(guān)性

2.4 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)對(duì)肝纖維化的診斷效能 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷顯著纖維化(≥F2)的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.812(敏感度83.5%、特異度71%)、0.772(敏感度45.4%、特異度96.8%)、0.732(敏感度59.8%、特異度83.9%)。RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷進(jìn)展期纖維化(≥F3)的AUC分別為0.858(敏感度85.5%、特異度75.6%)、0.820(敏感度85.5%、特異度66.7%)、0.763(敏感度66.3%、特異度80.0%)。RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷肝硬化(F6)的AUC分別為0.832(敏感度70.83%、特異度85.58%)、0.786(敏感度75.0%、特異度79.8%)、0.806(敏感度70.8%、特異度76.9%)。見(jiàn)圖2。RPR診斷慢性HBV感染者顯著纖維化、進(jìn)展期纖維化及肝硬化的AUC優(yōu)于APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)。

注：A為診斷顯著纖維化(F0～1vsF2-6)的ROC曲線；B為診斷進(jìn)展期纖維化(F0～2vsF3-6)的ROC曲線；C為診斷肝硬化(F0～5vsF6)的ROC曲線。

圖2 RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷肝纖維化的ROC曲線

3 討論

肝纖維化是以肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積為特點(diǎn)的肝細(xì)胞炎癥壞死后愈合反應(yīng)，是形成肝硬化必經(jīng)的病理階段。肝纖維化可以導(dǎo)致正常肝臟結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致肝硬化、甚至肝細(xì)胞癌的發(fā)生[7]。早期診斷和精確評(píng)估肝纖維化或肝硬化在控制慢性HBV感染者疾病進(jìn)展和指導(dǎo)治療上起重要作用[4]。肝組織活檢目前仍然是判斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。但活檢為一種侵襲性的檢查方法，單個(gè)肝組織活檢標(biāo)本不一定能全面反映肝臟整體纖維化程度，不同閱片者判定的結(jié)果可能會(huì)有一定偏差，而且存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，不適用于疾病隨訪，因此不能廣泛應(yīng)用[4,8]。近年來(lái)，許多研究者試圖提出非侵入無(wú)創(chuàng)診斷模型來(lái)評(píng)估肝纖維化。一種好的非侵入性診斷方法應(yīng)該是簡(jiǎn)單、便宜、可靠而且能夠準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度。非侵入性檢查方法可能有助于降低慢性乙型肝炎患者對(duì)肝穿刺的需求，特別是一些資源有限的地區(qū)。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)作為一種重要的肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)，可以通過(guò)檢測(cè)肝臟硬度值來(lái)評(píng)估肝纖維化狀態(tài)，有無(wú)創(chuàng)、快速、可重復(fù)性的特點(diǎn)[9～11];但其檢測(cè)結(jié)果容易受到肝臟炎癥、肥胖、肋間隙狹窄及明顯腹水等因素的影響，且檢測(cè)費(fèi)用偏高，亦無(wú)法做到普查[12～14]?；谘鍖W(xué)參數(shù)的肝纖維無(wú)創(chuàng)診斷模型是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)是被研究者關(guān)注最多的兩種診斷肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷模型。有研究指出，APRI和FIB-4是診斷慢性乙型肝炎患者顯著纖維化和肝硬化的合適診斷模型[15,16]。WHO的2015年慢性HBV感染診療指南推薦，APRI指數(shù)用于資源有限地區(qū)評(píng)估肝纖維化的分期[6]。然而最近的一項(xiàng)Meta分析指出,APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝纖維化的敏感度及特異度中等，不是肝穿刺的理想替代品[17]。Kim等[18]也指出,APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)不適于CHB患者肝纖維化的評(píng)估。RPR最早是由Chen等[19]提出，他們研究指出RPR在診斷慢性乙型肝炎患者肝纖維化和肝硬化方面有很高的準(zhǔn)確度。本研究采用肝組織活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估RPR診斷肝纖維化的準(zhǔn)確度，并與APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)比較。結(jié)果顯示，128例慢性HBV感染者RPR與肝纖維化分期呈正相關(guān)，即隨著肝纖維化分期進(jìn)展，RPR逐漸增大，表明RPR與慢性HBV感染者的肝纖維化程度相關(guān)，且相關(guān)系數(shù)高于APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)的相關(guān)系數(shù)。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷顯著纖維化(≥F2)的AUC分別為0.812(敏感度83.5%、特異度71%)、0.772(敏感度45.4%、特異度96.8%)、0.732(敏感度59.8%、特異度83.9%)；RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷進(jìn)展期纖維化(≥F3)的AUC分別為0.858(敏感度85.5%、特異度75.6%)、0.820(敏感度85.5%、特異度66.7%)、0.763(敏感度66.3%、特異度80.0%)；RPR、APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)診斷肝硬化(F6)的AUC分別為0.832(敏感度70.83%、特異度85.58%)、0.786(敏感度75.0%、特異度79.8%)、0.806(敏感度70.8%、特異度76.9%)。以上說(shuō)明三種對(duì)顯著纖維化和進(jìn)展期纖維化均有較好的診斷價(jià)值。RPR診斷慢性HBV感染者顯著纖維化、進(jìn)展期纖維化及肝硬化的AUC優(yōu)于APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)，表明無(wú)論在診斷顯著纖維化、進(jìn)展期纖維化，還是肝硬化方面，RPR的效能均優(yōu)于APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)。這一結(jié)果與Chen等的研究結(jié)果類(lèi)似，他指出在診斷顯著纖維化方面，與APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)相比，RPR有更高的AUC，具有更好的診斷價(jià)值[19]。有研究也得出RPR診斷進(jìn)展期纖維化的AUC高于APRI指數(shù)的AUC[5]。然后有學(xué)者[20]認(rèn)為RPR診斷顯著纖維化、進(jìn)展期纖維化的價(jià)值低于APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)。這一結(jié)果差異可能與兩組研究樣本數(shù)不同有關(guān)。本研究中，RPR診斷顯著肝纖維化的敏感度明顯高于APRI指數(shù)、FIB-4指數(shù)，但特異度低于后兩者，說(shuō)明RPR診斷顯著肝纖維化方面比較靈敏，但特異度有待提高，有假陽(yáng)性可能。臨床實(shí)際中可結(jié)合APRI指數(shù)及FIB-4指數(shù)聯(lián)合診斷顯著肝纖維化，提高診斷特異性。

結(jié)合上述研究結(jié)果，我們認(rèn)為，RPR是診斷慢性HBV感染者肝纖維化分期的可靠的非侵入性方法，與APRI指數(shù)和FIB-4指數(shù)相比，顯示出更高的診斷效力。本研究結(jié)論尚需進(jìn)一步的多中心、大樣本的前瞻性研究證實(shí)。