常用免疫抑制劑及其免疫抑制機理概述

楊秋媚

(福建師范大學生命科學學院 福州 350108)

免疫系統(tǒng)維持著人體正常的免疫反應，對預防各種微生物等外來物的入侵、維護健康起著重要的作用。但人體免疫力過強就可能對外部侵入的物質(zhì)反應過度而出現(xiàn)各種異常癥狀，即通常所說的“過敏”。例如，塵埃、花粉、藥物或食物等都可能成為變應原，引發(fā)變應性鼻炎、過敏性哮喘、蕁麻疹以及食物過敏等，嚴重的甚至會對自身的組織細胞產(chǎn)生反應，患上類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及惡性貧血等自身免疫性疾病。免疫抑制劑是一類抑制機體異常免疫反應而降低組織損傷的化學或生物物質(zhì)。目前，免疫抑制劑在臨床上主要應用于器官移植后產(chǎn)生的排異反應和自身免疫病(如類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡和皮膚真菌病等)的治療。

本文介紹免疫抑制劑的分類以及幾種常見的免疫抑制劑的免疫抑制機理和應用，為公眾了解異常免疫反應的防御提供基本資料。

1 免疫抑制劑的種類

不同的免疫抑制劑存在著不同程度的毒副作用，并且療效不一，通常采用聯(lián)合用藥的方式降低藥物的劑量和毒副作用。目前，免疫抑制劑可分為以下8類： ①糖皮質(zhì)激素類，如潑尼松、甲潑尼松和甲潑松龍等；②烷化劑，如環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥等；③抗代謝物，如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤和咪唑立賓等；④核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑，如羥基脲、青霉胺和來氟米特等；⑤植物藥，主要有雷公藤多苷和白芍總苷等；⑥鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯等；⑦雷帕霉素靶分子抑制劑，如西羅莫司和胍立莫司等；⑧生物藥品和單克隆抗體，如抗胸腺細胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達利珠單抗、巴利昔單抗、依法珠單抗和那他珠單抗[1]等。

2 常見的免疫抑制劑及其作用機理與醫(yī)療應用

2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是一類由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成的甾體類化合物。20世紀60年代糖皮質(zhì)激素類藥物首次應用于器官移植取得了較好的療效，并且發(fā)展迅速，成為基礎免疫抑制方案中的重要藥物。除此之外，大量的研究表明： 糖皮質(zhì)激素對于治療過敏、哮喘、抑郁癥等也都具有顯著的功效。

糖皮質(zhì)激素進入細胞內(nèi)便與其相應的受體結(jié)合形成復合物，此復合物能夠向細胞核移行，并作為轉(zhuǎn)錄因子促進核因子κB抑制蛋白基因(IκB)表達,生成IκB分子。NF-κB雖然是與白介素-6(IL-6)等多種細胞因子和免疫球蛋白的基因表達有密切關系的轉(zhuǎn)錄因子,但在細胞中仍以與IκB分子結(jié)合的狀態(tài)存在。在蛋白激酶的作用下，IκB分子磷酸化后從NF-κB解離。NF-κB向細胞核移行誘導基因表達。由于IκB分子是類固醇,大量磷酸化后能夠抑制NF-κB的活性，進而減少了淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子，T細胞激活受到影響。

糖皮質(zhì)激素多用于治療自身免疫疾病，如各種血管炎性疾病、自身免疫性貧血、風濕性關節(jié)炎等異常免疫疾病來緩解癥狀；在異體器官移植手術后通常使用糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素等免疫抑制劑合用抑制免疫性排斥反應；此外，糖皮質(zhì)激素還可用于重癥過敏性疾病的治療。

2.2 環(huán)孢素A 環(huán)孢素A(CsA)是Sabdimmune于1969年從真菌Tolyp-ocladiuminflatum Gams的代謝產(chǎn)物中分離純化到的一個含有11個氨基酸的環(huán)肽。1976年CsA被首次報道了具有免疫抑制作用，1978年起開始用于臨床器官移植，可以預防排斥反應。由于CsA選擇性地抑制T淋巴細胞,對其他增殖快的細胞影響較小，因此成為廣泛運用的免疫抑制劑之一。

CsA在進入細胞后便與位于胞漿內(nèi)的受體-環(huán)孢素A結(jié)合蛋白結(jié)合形成復合體發(fā)揮作用，該復合體的靶分子——細胞內(nèi)的神經(jīng)鈣蛋白會喪失磷酸酶活性，最終抑制白介素-2(IL-2)、γ-干擾素(Interferon-γ, IFN-γ)等細胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，從而阻斷了T細胞活化和增殖。這種抑制作用見效于T細胞受刺激后的4 h以內(nèi)，抑制T細胞從G0期進入G1期或從DNA合成前期進入合成期，如在激活過程的后期再應用CsA就不能阻止T細胞增殖和DNA合成[2]。此外CsA還可能影響抗原遞呈細胞遞呈移植物抗原的能力，并且抑制細胞毒性T細胞的細胞毒效應，減少炎性介質(zhì)和抗體的產(chǎn)生。

CsA主要用于腎、肝、心、肺、骨髓移植的抗排異反應以及自身免疫性疾病的治療，通常將其與糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑混合使用。CsA的不良反應主要表現(xiàn)在對腎和心血管系統(tǒng)的威脅，如果嚴格控制劑量、縮短療程或混合其他免疫抑制劑便能降低毒副作用。

2.3 FTY720 FTY720又名芬戈莫德，是日本Fujita教授與Yoshitom藥品公司于1994年合作從冬蟲夏草培養(yǎng)液中分離出的鞘氨醇樣抗生素——多球殼菌素經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾得到的活性成分。它的化學結(jié)構(gòu)與作用機制都異于其他免疫抑制劑，具有用量小、活性高、毒副作用少的優(yōu)點，是一種效果良好的新型免疫抑制劑。

FTY720是通過加速外周循環(huán)血中的淋巴細胞歸巢,誘導淋巴細胞凋亡來發(fā)揮其免疫抑制作用的[3]。機體內(nèi)存在的1-磷酸鞘氨醇受體1(S1P1)主要循環(huán)淋巴組織產(chǎn)生的淋巴細胞，在激活自身免疫的情況下，這些細胞能穿過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥、脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生和神經(jīng)變性等癥狀。FTY720通過磷酸化并結(jié)合1-磷酸鞘氨醇受體15(S1P15)，使受體從細胞膜內(nèi)化并降解，導致淋巴細胞從淋巴組織流出的信號缺失。因此，自身免疫淋巴細胞被保留在淋巴組織中，有效防止其對機體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害[4]。

FTY720已在肺、肝、腎等器官移植的臨床應用中被廣泛應用，在治療重癥肌無力方面效果較好，今后有可能成為治療人類重癥肌無力疾病的藥物。此外,FTY720還可以用于治療其他自體免疫性疾病,如自發(fā)性皮炎、硬球?qū)雨P節(jié)炎等。

2.4 他克莫司 他克莫司是日本藤澤集團于1984年從筑波鏈球菌發(fā)酵物中提取的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，1989年Starzl等首次將其用于肝移植。他克莫司與CsA同屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，但它用于免疫抑制作用時的效果強于CsA，大約是CsA的10～100倍。

他克莫司不僅抑制T細胞抗原受體、分化簇3(CD3)復合體介導的T細胞活化，也通過抑制其他細胞表面分子的活化起作用。他克莫司進入細胞后與免疫抑制蛋白FKBP12結(jié)合形成免疫抑制復合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶的肽基脯氨酰順/反異構(gòu)酶的活性，抑制T淋巴細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化，阻止其移入細胞核內(nèi)，從而抑制T細胞的活化以及IL-2等細胞因子的合成。

他克莫司現(xiàn)已成功應用于心臟、肝臟和腎臟等實體器官移植,其在肝移植方面的效果優(yōu)于CsA。

2.5 雷帕霉素 雷帕霉素(RPM)是于20世紀70年代初由加拿大Ayerst研究所從吸水性鏈霉菌發(fā)酵液中提取出來的一種內(nèi)酯類化合物。20世紀70年代末期，Martal等首先發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用。大量研究表明它在預防同種異體腎移植術后的排斥反應、各種支架管置入導致的血管再狹窄中具有重要作用，是一種新型強效的免疫抑制劑。

同他克莫司一樣，RPM也能與FKBP12結(jié)合成免疫抑制復合物(RPM-FKBP12)，后者能與哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)結(jié)合，阻斷IL-2等受體后信號傳遞，發(fā)揮強有力的免疫抑制作用。

雷帕霉素主要用于防治腎、肝等移植物的排異反應,尤其適用于并發(fā)腎功能不良、震顫、高血壓的患者。