能譜CT成像碘(水)圖紋理分析預(yù)測結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)

武敬君，劉愛連*，趙 瑩，張欽和，劉義軍，李 昕，吳艇帆，郭 妍，李劍穎

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116011 2.通用電氣醫(yī)療,上海 200000)

結(jié)直腸癌是全球第3大常見的惡性腫瘤，其微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)狀態(tài)與預(yù)后和治療密切相關(guān)[1]。2017年發(fā)布的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南[2]指出，MSI結(jié)直腸癌往往預(yù)后更好，更易獲益于免疫治療，并對氟尿嘧啶藥物不敏感。目前對MSI的判斷有賴于術(shù)后組織病理學(xué)檢查，但考慮到醫(yī)療設(shè)備的限制及手術(shù)對患者造成的創(chuàng)傷，術(shù)前尋找一種可準(zhǔn)確判斷MSI狀態(tài)的無創(chuàng)檢查方法十分必要。已經(jīng)有學(xué)者嘗試基于影像特征評估子宮內(nèi)膜癌、腸癌及胃癌MSI狀態(tài)，但診斷價值尚不明確，且更多定量的影像特征尚未被充分挖掘[3-5]。本課題組[6]前期研究發(fā)現(xiàn)，與微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability, MSS)結(jié)直腸癌相比，MSI結(jié)直腸癌血供更少，通過能譜CT獲取的碘(水)濃度更低。但該研究忽略了碘濃度分布的空間異質(zhì)性。紋理分析技術(shù)基于像素強(qiáng)度和空間分布特點(diǎn)，定量描述組織異質(zhì)性[7]。本研究旨在探討碘(水)圖紋理參數(shù)術(shù)前預(yù)測結(jié)直腸癌MSI狀態(tài)的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年9月于我院接受術(shù)前能譜CT中下腹或全腹掃描的271例結(jié)直腸癌患者的資料，并從中隨機(jī)選取23例MSI結(jié)直腸癌患者和46例MSS結(jié)直腸癌患者分別作為MSI組和MSS組。2組患者基線資料見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受結(jié)直腸癌根治性切除手術(shù)，且術(shù)后病理確診為結(jié)直腸癌；②術(shù)后病理組織均通過免疫組化檢測獲取MSI信息；③臨床及影像學(xué)檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查和外科手術(shù)前接受局部或全身抗腫瘤治療(包括放療、化療、生物治療等)；②CT圖像偽影重；③腸道準(zhǔn)備不佳；④CT檢查病變顯示欠清。

1.2 儀器與方法

1.2.1 CT檢查 采用GE寬體探測器單源雙能CT(Revolution CT)行平掃及三期增強(qiáng)掃描。檢查前3天患者進(jìn)流質(zhì)飲食，禁服含重金屬藥物。檢查當(dāng)日行腸道準(zhǔn)備，并囑患者于檢查前20 min飲水800～1 000 ml。掃描參數(shù)：采用寶石能譜成像(gemstone spectral imaging，GSI)模式，管電壓在80 kVp和140 kVp間瞬時切換，管電流230～445 mA，層厚及層間距均為5 mm，探測器寬度80 mm，球管旋轉(zhuǎn)時間0.6 s，螺距0.992∶1，視野50 cm×50 cm；標(biāo)準(zhǔn)算法Stnd 重建。增強(qiáng)掃描對比劑為碘海醇(300 mgI/ml)，經(jīng)肘前靜脈以3.0～3.5 ml/s速率注入，劑量1.2 ml/kg體質(zhì)量。分別于對比劑注射30 s、60 s及120 s后獲得動脈期、靜脈期及延遲期圖像。

圖1 患者女，56歲,MSI結(jié)直腸癌 A、B.動脈期(A)及靜脈期(B)碘(水)圖像； C、D.ROI紋理分析直方圖

圖2 患者男，60歲,MSS結(jié)直腸癌 A、B.動脈期(A)及靜脈期(B)碘(水)圖像； C、D.ROI紋理分析直方圖

1.2.2 圖像后處理及紋理參數(shù)提取 將CT掃描數(shù)據(jù)傳至GE AW 4.6工作站，通過GSI Viewer分析軟件生成動脈期和靜脈期碘(水)圖像，以DICOM格式導(dǎo)出，并導(dǎo)入Omni-Kinetics軟件進(jìn)行ROI勾畫及特征提取。分別由具有3年和5年影像診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，在未知患者臨床及病理診斷結(jié)果的情況下，選擇結(jié)直腸癌病灶最大軸徑所在層面及其鄰近上下兩層面，沿病灶邊緣勾畫ROI。ROI包含腫瘤內(nèi)壞死及出血區(qū)域，并盡量避開腸周脂肪及腸內(nèi)容物?；赗OI提取紋理參數(shù)，記錄最小值、最大值、平均值、中位值、標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、均勻性、能量值、熵，見圖1、2。2名醫(yī)師意見不一致時，請第3名醫(yī)師(具有10年影像診斷經(jīng)驗(yàn))共同參與討論并達(dá)成統(tǒng)一意見。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以簡單隨機(jī)抽樣(Select Cases)法完成MSS 結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)選擇。采用ShapiroWilk檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的正態(tài)性。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較2組間的差異；不符合正態(tài)分布則以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料的組間差異。采用Logistic回歸聯(lián)合組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)，并繪制ROC曲線以分析紋理參數(shù)的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MSI組與MSS組各紋理參數(shù)比較 MSI組基于動脈期及靜脈期碘(水)圖像獲取的最小值、最大值、平均值、中位值、均勻性均明顯低于MSS組(P均<0.05)，標(biāo)準(zhǔn)差、偏度、峰度、能量值在2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。靜脈期碘(水)圖像中，MSI組的熵明顯高于MSS組(t=1.81，P=0.04)；而動脈期碘(水)圖像的熵在2組間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.22，P=0.80)。見表2、3。

2.2 紋理參數(shù)診斷效能 ROC曲線分析顯示，動脈期以平均值13.37 μg/cm3為閾值預(yù)測MSI狀態(tài)的效能最優(yōu)，AUC為0.75，敏感度為84.85%，特異度為60.91%；靜脈期以最小值2.50 μg/cm3為閾值預(yù)測MSI狀態(tài)的效能最優(yōu)，AUC為0.82，敏感度為93.54%，特異度為60.91%。見表4。

采用Logistic回歸，將2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理參數(shù)依據(jù)加權(quán)系數(shù)進(jìn)行聯(lián)合，回歸模型：-2.598-0.124×動脈期最小值-0.039×動脈期最小值-0.774×動脈期中位值+1×動脈期平均值-1.892×動脈期均勻性+0.14×靜脈期最小值+0.2×靜脈期最大值+0.343×靜脈期中位值-0.61×靜脈期平均值+13.711×靜脈期均勻性-2.598×靜脈期熵。多參數(shù)聯(lián)合預(yù)測MSI狀態(tài)的ROC曲線AUC為0.83，敏感度及特異度分別為87.00%和73.94%；見表4、圖3。

表1 2組結(jié)直腸癌患者基線資料比較

表2 2組結(jié)直腸癌患者CT增強(qiáng)掃描動脈期各紋理參數(shù)比較

表3 2組結(jié)直腸癌患者CT增強(qiáng)掃描靜脈期各紋理參數(shù)比較

表4 動脈期、靜脈期不同紋理參數(shù)及其聯(lián)合預(yù)測MSI狀態(tài)的效能指標(biāo)

圖3 聯(lián)合多種紋理參數(shù)鑒別MSI與MSS結(jié)直腸癌的ROC曲線

3 討論

3.1 MSI與MSS結(jié)直腸癌的碘濃度分布 通過紋理分析能夠獲取圖像中像素灰度信息，對ROI內(nèi)部灰度變化的特征進(jìn)行量化[8]?；诘?水)圖像的紋理參數(shù)可反映ROI中碘濃度的分布。本研究中，MSI組平均值顯著低于MSS組，該結(jié)果可通過MSI結(jié)直腸癌具有較少血供的生物學(xué)特性來解釋。Wendum等[9]研究發(fā)現(xiàn)MSI結(jié)直腸癌組織的微血管密度及血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)率較低，血供較少。紋理參數(shù)中的最小值、最大值分別代表結(jié)直腸癌組織中血供最低及血供最豐富處的灰度值，中位值則反映ROI內(nèi)部碘濃度的集中趨勢。本研究中，MSI組最小值、最大值及中位值均明顯低于MSS組。標(biāo)準(zhǔn)差、偏度及峰度分別反映碘濃度分布的分散程度、不對稱性及碘濃度的峰值[10]，本研究顯示上述3個紋理參數(shù)在MSI組與MSS組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.2 MSI與MSS 結(jié)直腸癌的腫瘤異質(zhì)性 均勻性越小表示組織異質(zhì)性越大，本研究中MSI組的均勻性明顯低于MSS組，表明MSI結(jié)直腸癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有更高的異質(zhì)性。既往研究[11]報道，MSI結(jié)直腸癌通常更傾向于呈現(xiàn)混合型的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，包括腺體、黏液和實(shí)體成分，可作為其具有較高腫瘤異質(zhì)性的佐證。此外，本研究發(fā)現(xiàn)以動脈期均勻性預(yù)測MSI狀態(tài)的效能較低，ROC曲線AUC僅為0.68，但以靜脈期均勻性進(jìn)行預(yù)測時AUC達(dá)0.81，可能與結(jié)直腸癌在動靜脈期的碘劑攝取及清除有關(guān)。Liu等[12]認(rèn)為動脈期腫瘤黏膜局部強(qiáng)化程度可反映出功能性毛細(xì)血管的密度。而在靜脈期，由于間質(zhì)纖維組織的存在，碘劑分布更充分；因此，靜脈期能更充分得顯示腫瘤異質(zhì)性。紋理參數(shù)中，熵可反映圖像灰度值分布的隨機(jī)性，熵越高表示異質(zhì)性越高。本研究中，MSI組靜脈期熵明顯高于MSS組，同樣提示MSI組的腫瘤異質(zhì)性更高；而能量值在MSI與MSS組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則提示從灰度值變化的劇烈程度方面來比較兩者間的腫瘤異質(zhì)性是無效的。

3.3 紋理參數(shù)對結(jié)直腸癌MSI狀態(tài)的預(yù)測 本研究中，以單一紋理參數(shù)進(jìn)行預(yù)測的ROC曲線AUC在0.64～0.82，表明當(dāng)僅考慮結(jié)直腸癌組織的碘濃度分布的某個紋理參數(shù)時，多數(shù)情況下其評估價值有限。將紋理參數(shù)聯(lián)合分析，綜合考慮碘濃度分布特征及腫瘤異質(zhì)性，有助于提升預(yù)測效能；本研究顯示，聯(lián)合多種紋理參數(shù)預(yù)測時ROC曲線的AUC為0.83。

3.4 局限性 本研究的局限性在于：①雖然免疫組化檢測是評估MSI狀態(tài)的有效方法，但通過聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction， PCR)獲取的MSI信息更為準(zhǔn)確；②樣本量較小，后續(xù)研究中需要擴(kuò)充樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證；③未納入更多的高階紋理參數(shù)；④未進(jìn)行全腫瘤的紋理分析。

綜上所述，利用能譜CT成像碘(水)圖像紋理參數(shù)可在術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測結(jié)直腸癌MSI狀態(tài)，為臨床治療方案選擇和預(yù)后評估提供有價值的數(shù)據(jù)信息。