靜息態(tài)fMRI觀察強(qiáng)制戒斷與美沙酮維持治療6個(gè)月對(duì)海洛因成癮者腦功能的影響

劉 為，陳佳杰，李 強(qiáng)，時(shí) 宏，薛久華，李 瑋，朱 佳，劉 艷，金 龍，魏龍曉 王 瑋*

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科，2.核醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710038)

海洛因成癮是一種慢性、復(fù)發(fā)性腦疾病，以藥物使用量增加和藥物攝入失控為特征，具有高度的精神和軀體依賴(lài)性，難以戒除且復(fù)吸率極高，是全世界越來(lái)越嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)和社會(huì)問(wèn)題。目前尚未找到一種行之有效的徹底根除毒癮的治療方法。美沙酮維持治療(methadone maintenance treatment, MMT)是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外主流的替代治療方法，能有效幫助成癮患者降低海洛因渴求、緩減戒斷癥狀。強(qiáng)制戒斷(protracted abstinence, PA)是嚴(yán)格限制海洛因成癮者與毒品接觸的一種手段。PA還是MMT更有利于海洛因成癮者大腦功能恢復(fù)，戒斷成癮尚不清楚。

低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)是一種靜息態(tài)的fMRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)技術(shù)，用于測(cè)量神經(jīng)活動(dòng)中BOLD的fMRI信號(hào)強(qiáng)度，可反映人腦靜息時(shí)局部自發(fā)性腦活動(dòng)的強(qiáng)度，幅度越大腦區(qū)活動(dòng)越強(qiáng)烈，有助于理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能狀況[2]?；贏LFF算法的rs-fMRI在腦研究中得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，為認(rèn)識(shí)成癮特征與局部腦功能區(qū)變化間的聯(lián)系的新思路[5]。本研究探討PA和MMT干預(yù)措施對(duì)海洛因成癮者大腦ALFF功能影響的差異，為提高兩種干預(yù)措施的療效及篩選有效的神經(jīng)影像學(xué)療效評(píng)價(jià)靶點(diǎn)提供客觀的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2014年6—11月在西安市藍(lán)田戒毒所招募戒斷6個(gè)月的男性海洛因PA者，于西安市灞橋區(qū)美沙酮門(mén)診招募持續(xù)服用美沙酮6個(gè)月的男性MMT患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版物質(zhì)成癮診斷標(biāo)準(zhǔn)；②除海洛因和尼古丁外，無(wú)其他物質(zhì)或精神成癮史；③漢族，年齡18～50歲；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部有實(shí)質(zhì)性病變或創(chuàng)傷史；②患有肝、心、腎功能不全等疾病；③MR檢查禁忌證或幽閉恐懼癥。最終納入22例海洛因PA者(PA組)，戒斷時(shí)間(6.3±1.1)個(gè)月，年齡26～45歲，平均(35.9±6.2)歲，受教育年限(9.8±2.9)年，海洛因使用時(shí)間(16.85±6.07)年；25例MMT者(MMT組)，戒斷時(shí)間(5.7±1.7)月，年28～47歲，平均(35.1±7.5)歲，受教育年限(10.7±2.7)年，海洛因使用時(shí)間(18.34±4.04)年。于空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院社區(qū)招募年齡、受教育程度相匹配的男性健康志愿者35名作為正常對(duì)照組。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 儀器與方法 MR掃描8 h前，受試者禁止飲酒、茶、咖啡以及服用興奮性或抑制性藥物。采用GE Signa Excite HD 3.0T MR掃描儀，8通道頭線圈。受試者戴耳塞并頭部制動(dòng)，處于靜息狀態(tài)(睜眼，保持安靜、清醒狀態(tài)，盡量避免特殊的思維活動(dòng))。1 min模擬掃描后，對(duì)受試者依次采集結(jié)構(gòu)像、靜息態(tài)功能像、高分辨率結(jié)構(gòu)像。結(jié)構(gòu)像序列，TR 5 100 ms，TE 117.2 ms，層厚5 mm，層間距0.5 mm，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣256×256，NEX 1，共21層。功能像采用梯度平面回波成像序列(echo planar imaging, EPI)，TR 20 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵(lì)次數(shù)1，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，層間隔0，共32層，150個(gè)時(shí)間點(diǎn)。高分辨率結(jié)構(gòu)像采用快速擾相梯度回波序列，TR 8 ms，TE 3.0 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，空間分辨力1 mm×1 mm×1 mm，共166層。結(jié)構(gòu)像由2名工作6年以上的主治醫(yī)師進(jìn)行審閱，以排除器質(zhì)性腦實(shí)質(zhì)病變的受試者。

1.3 數(shù)據(jù)分析 基于matlab(https://ww2.mathworks.cn/)平臺(tái)利用dpabi 2.3及SPM 12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)軟件對(duì)靜息態(tài)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括格式轉(zhuǎn)化、時(shí)間校正、頭動(dòng)校正、分割、空間標(biāo)準(zhǔn)化、回歸協(xié)變量(24個(gè)頭動(dòng)方向、腦脊液信號(hào)、白質(zhì)信號(hào))、高斯平滑、去線性漂移。頭動(dòng)在各方向(x，y，z)的平動(dòng)小于1 mm，轉(zhuǎn)動(dòng)<1°。3組受試者均無(wú)因頭動(dòng)排除。經(jīng)預(yù)處理后，提取每個(gè)大腦體素時(shí)間序列，通過(guò)低頻段(0.01～0.08 Hz)濾波，時(shí)間域信號(hào)經(jīng)傅里葉轉(zhuǎn)化為頻率域信號(hào)，進(jìn)而獲得能量譜，再取平方根計(jì)算獲得ALFF。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，3組間一般資料比較采用單因素方差分析，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用dpabi 2.3中統(tǒng)計(jì)模塊對(duì)影像結(jié)果進(jìn)行分析，3組間ALFF值采用單因素方差分析(P<0.05，GRF校正)。

2 結(jié)果

3組被試的年齡、受教育年限及海洛因使用時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.11、0.71、0.16，P=0.89、0.49、0.85)。PA組與MMT組每日海洛因使用量、使用總時(shí)間和總量及戒斷時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

3組間右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)島葉、左側(cè)舌回、右側(cè)舌回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)ALFF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01；表2，圖1)。正常對(duì)照組、PA組右側(cè)額中回ALFF值與MMT組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，PA組與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖2A)；正常對(duì)照組左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回ALFF值與PA組和MTT組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，且PA組與MTT組左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回ALFF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，圖2B)；PA組、MMT組左側(cè)島葉ALFF值與正常對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PA組、MMT組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖2C)；3組間兩兩比較左側(cè)舌回ALFF值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01，圖2D)；正常對(duì)照組、PA組右側(cè)舌回ALFF值與MMT組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，正常對(duì)照組與PA組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05，圖2E)；3組間兩兩比較右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)ALFF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01，圖2F)。

3 討論

ALFF反映靜息狀態(tài)時(shí)局部自發(fā)性腦活動(dòng)的強(qiáng)度，是人腦內(nèi)源性神經(jīng)生理過(guò)程，可作為一種可靠的腦活動(dòng)幅度測(cè)量方法，也是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可靠生物標(biāo)志物。本研究發(fā)現(xiàn)，3組右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)島葉、左側(cè)舌回、右側(cè)舌回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)ALFF值存在顯著性差異；且PA組右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)舌回、右側(cè)舌回和右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)ALFF值與MMT組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PA組與正常對(duì)照組右側(cè)額中回和右側(cè)舌回ALFF值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示PA組在該腦區(qū)的腦活動(dòng)更趨近于正常對(duì)照組，提示經(jīng)6個(gè)月治療后，MMT和PA組患者在部分成癮腦區(qū)仍存在異常，但PA可能更有利于海洛因成癮者腦功能恢復(fù)。

表1 PA組和MMT組海洛因吸食情況比較(±s)

表1 PA組和MMT組海洛因吸食情況比較(±s)

組別每日海洛因使用量(g)海洛因使用總時(shí)間(月)海洛因使用總量(g)戒斷時(shí)間(月)PA組(n=22)0.76±0.5294.36±58.192412.32±2438.286.27±1.08MMT組(n=25)0.53±0.4386.69±66.051317.44±1186.675.69±1.72t值1.020.891.520.92P值0.100.670.060.16

圖1 3組被試大腦ALFF值存在差異腦區(qū) 包括右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回、左側(cè)島葉、左側(cè)舌回、右側(cè)舌回、右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)各層面右下角所標(biāo)數(shù)字表示軸位像腦圖的空間坐標(biāo)(MNI坐標(biāo)系，即蒙特卡洛坐標(biāo)系)

表2 3組ALFF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)

圖2 3組被試大腦ALFF值存在差異的腦區(qū)兩兩比較結(jié)果 A.右側(cè)額中回; B.左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回; C.左側(cè)島葉; D.右側(cè)舌回; E.左側(cè)舌回; F.右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū) (*：P<0.05，**：P<0.01；***：P<0.001)

目前國(guó)內(nèi)對(duì)海洛因成癮的治療主要采用藥物替代治療(以MMT為主)、強(qiáng)制戒毒、外科手術(shù)治療、心理輔導(dǎo)和中醫(yī)藥針灸等方法。美沙酮可有效地緩解海洛因成癮者的稽延性戒斷癥狀，降低對(duì)海洛因的依賴(lài)，一直被廣泛用于阿片類(lèi)藥物的脫毒治療及長(zhǎng)期維持治療。雖然MMT具有一定的臨床療效，但也有一定的不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期服用美沙酮，會(huì)造成心理、生理(大腦功能結(jié)構(gòu)、睡眠、性功能等)多方面的損傷。PA為強(qiáng)制隔離戒毒，將吸毒人員隔離于戒毒場(chǎng)所之外，除法制教育之外，還根據(jù)吸毒人員吸食、注射毒品的種類(lèi)及成癮程度等進(jìn)行有針對(duì)性的生理、心理治療和身體康復(fù)訓(xùn)練[11]。本研究對(duì)這兩種治療方式進(jìn)行影像學(xué)腦功能研究，以期為治療方案提供理論依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，MMT組與正常對(duì)照組及PA組在右側(cè)額中回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回ALFF值均存在差異。前額葉(額中回眶部、背外側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)額葉)是抑制加工的重要腦區(qū)，長(zhǎng)期吸食海洛因?qū)?dǎo)致該區(qū)域功能受損，自我控制能力降低，導(dǎo)致無(wú)法抑制對(duì)毒品的渴求?；颊呓?jīng)6個(gè)月的MMT后，其抑制性控制功能相關(guān)腦區(qū)存在異常，在毒品相關(guān)刺激時(shí)，可能導(dǎo)致對(duì)海洛因的使用生。經(jīng)6個(gè)月PA，海洛因成癮者右側(cè)額中回ALFF相對(duì)于MMT組，PA組與正常對(duì)照組無(wú)差異，提示其抑制控制功能逐步趨近于正常，其抑制控制水平也相應(yīng)有所恢復(fù)。

島葉是與成癮相關(guān)的重要腦結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)體自身內(nèi)臟或外界刺激、對(duì)感知輸入的信息進(jìn)行整合，對(duì)沖突信息作出反應(yīng)，繼而決定機(jī)體的執(zhí)行[13]。島葉參與執(zhí)行控制、工作記憶、注意以及其他高級(jí)認(rèn)知功能。本研究發(fā)現(xiàn)，MMT組、PA組均與正常對(duì)照組左側(cè)島葉ALFE存在差異，提示兩種治療方式經(jīng)6個(gè)月后，島葉功能仍存在異常，其對(duì)毒品刺激的沖突監(jiān)測(cè)、沖動(dòng)覓藥行為、動(dòng)機(jī)加工等功能仍存在異常。

舌回與視覺(jué)空間意象、情景記憶提取等有關(guān)，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)在動(dòng)作啟動(dòng)、反應(yīng)選擇和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃中起重要作用[14]。本研究MMT組、PA組與正常對(duì)照組兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示采用兩種治療方式6個(gè)月患者腦功能仍未恢復(fù)正常，延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間或增加輔助治療可能有助于該功能腦區(qū)恢復(fù)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究的局限性：未納入女性受試者，該結(jié)果是否能廣泛應(yīng)用尚需研究；兩種干預(yù)措施經(jīng)6個(gè)月后腦區(qū)功能存在顯著差異，更長(zhǎng)的干預(yù)時(shí)間療效是否有相似差異有待進(jìn)一步探討。

總之，本研究通過(guò)ALFF技術(shù)對(duì)治療6個(gè)月的MMT組與PA組大腦功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示成癮者在額葉、島葉、舌回、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)腦功能仍存在異常，且在干預(yù)6個(gè)月后，PA可能更利于海洛因成癮者大腦功能恢復(fù)。