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    羅替戈汀經(jīng)皮吸收貼劑的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)

    2019-11-21 03:14:04鑫,方
    關(guān)鍵詞:襯層壓敏膠貼劑

    曲 鑫,方 亮

    (沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽,110016)

    羅替戈汀(rotigotine,以下簡(jiǎn)稱為ROT),化學(xué)名稱為(S)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-1-萘酚,化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。ROT 是一種非麥角類選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑,臨床上用于帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的治療,作用機(jī)制為通過刺激體內(nèi)多巴胺受體并模擬神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺[1-2]。同時(shí)也可作為左旋多巴輔助治療, 可顯著縮短帕金森患者“開-關(guān)”現(xiàn)象的時(shí)間[3]。

    目前羅替戈汀在國(guó)外已有貼劑上市,但市售貼劑為提高藥物活度采用的硅酮膠與藥物相容性不佳,曾出現(xiàn)過析晶召回事件,且硅酮膠成本高,給患者帶來了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。作者擬采用聚丙烯酸酯壓敏膠制備ROT 貼劑,并通過體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)對(duì)ROT 貼劑系統(tǒng)中的壓敏膠、背襯層及化學(xué)促透劑種類和用量進(jìn)行篩選,并對(duì)自制貼劑進(jìn)行初步的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

    Fig. 1 The chemical structure of rotigotine圖1 羅替戈汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

    1 儀器與材料

    AL-104 電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司),CJ-6 六聯(lián)磁力攪拌器(上海君竺儀器有限公司),TB-1 實(shí)驗(yàn)用框式涂布器(上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司),科德士寵物用電推剪(深圳科德士電子廠),臥式雙室擴(kuò)散池、TSY-1 多功能透皮擴(kuò)散儀(沈陽藥科大學(xué)和延邊大學(xué)共同研制),高效液相色譜系統(tǒng)(包括L-2130 液相色譜泵、L-2420 可變波長(zhǎng)紫外吸收檢測(cè)器、L-2200自動(dòng)進(jìn)樣器、HT-220A 色譜柱恒溫箱,日本Hitachi 公司),Diamonsil C18柱(200 mm×4.6 mm,5 μm,美國(guó)迪馬公司),XSP-2CA 顯微鏡(上海光學(xué)儀器廠)。

    羅替戈汀(北京華奉聯(lián)博科技有限公司),乙酸乙酯(分析純,天津富宇精細(xì)化工有限公司),甲醇(色譜純,天津康科德有限公司),乙酸銨、冰乙酸(天津博迪化工股份有限公司),Duro-Tak?87-2677 壓 敏 膠(DT 87-2677)、Duro-Tak?87-2287 壓 敏 膠(DT 87-2287)、Duro-Tak?87-4098 壓敏膠(DT 87-4098)(德國(guó)Henkel 公司),AACONH 壓敏膠、低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)壓敏膠(實(shí)驗(yàn)室自制),CoTranTM9680、CoTranTM9700、CoTranTM9720、CoTranTM9726(3M 中國(guó)有限公司),氮酮(AZ,天門科捷制藥有限公司),棕櫚酸異丙酯(IPP,上海阿拉丁試劑有限公司),N-甲基吡咯烷酮(NMP)、油酸(OA)(天津生物化學(xué)有限公司),Transcutol P(TP)、Plurol?Oleique CC497(POCC)(法國(guó)嘉法師公司),烏來糖(天津基準(zhǔn)化學(xué)試劑有限公司)。

    Wistar 大鼠,雄性,體質(zhì)量180~220 g,沈陽藥科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供,動(dòng)物許可證為SCXK(遼)2015-0001。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 分析方法的建立

    2.1.1 高效液相色譜(HPLC)條件

    色譜柱:Diamonsil C18柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水-三乙胺(體積比30∶70∶0.1,用冰醋酸調(diào)節(jié)pH 值到6.5);檢測(cè)波長(zhǎng):270 nm;柱溫:40 ℃;流速:1.0 mL·min-1;進(jìn)樣量:20 μL。

    2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

    ROT 儲(chǔ)備溶液的制備:精密稱量ROT 標(biāo)準(zhǔn)品12.5 mg 置于100 mL 量瓶中,以甲醇為溶劑溶解并定容,得125 mg·L-1ROT 儲(chǔ)備溶液。

    ROT 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備:精密量取ROT 儲(chǔ)備溶液 0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、2.0 和4.0 mL,分別加至5 個(gè)25 mL 和2 個(gè)10 mL 量瓶中,加入甲醇溶解并定容,得到質(zhì)量濃度分別為0.50、1.00、2.50、5.00、10.00、20.00 和50.00 mg·L-1的標(biāo)準(zhǔn)系列溶液。

    將制備的ROT 標(biāo)準(zhǔn)系列溶液在“2.1.1”條色譜條件下進(jìn)樣測(cè)定。以ROT 峰面積(A)為縱坐標(biāo),ROT 質(zhì)量濃度(ρ)為橫坐標(biāo),繪制ROT 標(biāo)準(zhǔn)曲線。得羅替戈汀標(biāo)準(zhǔn)曲線為:A=4.223 2×104ρ-1 785.4,r2= 0.999 9,羅替戈汀質(zhì)量濃度在0.50~50.00 mg·L-1內(nèi)線性關(guān)系良好。

    2.2 羅替戈汀貼劑的制備

    采用有機(jī)溶媒揮發(fā)法制備壓敏膠分散型貼劑[4]。將一定量ROT 與輔料分散于乙酸乙酯中,倒入一定量壓敏膠(PSA),磁力攪拌2 h 以保證充分混勻。靜置脫氣,用0.60 mm 涂布器將PSA 溶液均勻涂布于防黏層上。所得膠層在室溫下干燥10 min 后,置于50 ℃烘箱中放置5 min 以揮干溶劑。然后覆蓋背襯層,模具切割成規(guī)定形狀,即得ROT 經(jīng)皮吸收貼劑。最終貼劑的膠層厚度控制在(50 ± 5)μm。

    2.3 離體鼠皮的制備

    取Wistar 大鼠,稱質(zhì)量,按5 mL·kg-1劑量腹腔注射200 mg·L-1烏來糖進(jìn)行麻醉。將大鼠固定于鼠板上,用寵物電推剪以及剃毛刀小心除去腹部皮膚毛發(fā)。脫頸椎處死大鼠后取下腹部皮膚。將離體鼠皮固定于木板上,真皮層朝上,小心剔除皮下脂肪和結(jié)締組織。將離體皮膚用生理鹽水清洗后,選擇沒有損傷的完整皮膚分割為適宜大小并裝袋儲(chǔ)存在?70 ℃的冷凍冰箱中備用(儲(chǔ)存不超過一個(gè)月)。

    2.4 接收介質(zhì)的選擇

    對(duì)于經(jīng)皮透過試驗(yàn),接收介質(zhì)需要對(duì)藥物有足夠的溶解度,以保證在實(shí)驗(yàn)中滿足漏槽條件。實(shí)驗(yàn)測(cè)定了32 ℃下羅替戈汀在不同介質(zhì)中的溶解度。將過量ROT 置于玻璃試管中,加入適量介質(zhì)溶液,密塞后將其置于32 ℃恒溫?fù)u床中振蕩72 h 至平衡,保證此過程中始終有剩余固體藥物存在。所選介質(zhì)溶液有pH 值7.4 的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)、pH 值6.5 的磷酸鹽緩沖液及體積分?jǐn)?shù)40%聚乙二醇400(PEG400)PBS 溶液。72 h 后取出上清液,離心、稀釋后經(jīng)HPLC 方法測(cè)定,得到藥物峰面積,帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物在不同介質(zhì)中的溶解度。

    溶解度測(cè)定結(jié)果表明,羅替戈汀在pH 值7.4 PBS 中溶解度僅為115.74 mg·L-1,加入體積分?jǐn)?shù)40% PEG400 增溶后溶解度為271.32 mg·L-1,結(jié)果均無法保證漏槽條件。由于羅替戈汀為堿性藥物(pKa為10.3),較易溶于酸性接收液中,在弱酸性的pH 值6.5 的磷酸鹽緩沖液中溶解度可達(dá)1 072.13 mg·L-1,因此選擇pH 值6.5 的 PBS 為接收介質(zhì)。

    2.5 體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)

    采用水平雙室擴(kuò)散池考察羅替戈汀經(jīng)皮給藥貼劑的體外經(jīng)皮通透特性[5]。將羅替戈汀貼劑去除防黏層后貼于鼠皮角質(zhì)層上,并趕除氣泡。然后將鼠皮真皮層朝向接收池覆蓋于擴(kuò)散池上,并在接收池加入pH 值6.5 PBS 4.0 mL。用夾子及玻璃片固定并置于多功能透皮擴(kuò)散儀中。分別于2、4、6、8、10、12 和24 h 從接收池取樣2.0 mL 并用相同體積的新鮮PBS 替換以保持漏槽條件。取出的樣品在1.6×104r·min-1、1 ℃條件下離心7 min。取上清液用于HPLC 含量測(cè)定。

    2.6 數(shù)據(jù)處理

    藥物單位面積累積透過量(Q)作為表示藥物經(jīng)皮滲透水平的重要參數(shù),計(jì)算公式如下:

    其中:Q 為單位面積藥物累積透過量,ρi為第i 個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)時(shí)接收介質(zhì)中的藥物質(zhì)量濃度,A 為透皮有效面積(0.95 cm2)。采用單因素方差分析(ANOVA)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,顯著性水平規(guī)定為P< 0.05。

    2.7 處方優(yōu)化

    2.7.1 壓敏膠的篩選

    壓敏膠分散型貼劑因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)和制備工藝簡(jiǎn)單而應(yīng)用廣泛,其中壓敏膠作為基質(zhì),對(duì)貼劑的黏附性、穩(wěn)定性及其對(duì)貼劑中其它成分的相容性和藥物的傳遞有著很大的影響,所以壓敏膠的選擇至關(guān)重要[6]。聚丙烯酸酯壓敏膠與硅酮膠和聚異丁烯膠(PIB)相比,具有與大多數(shù)藥物相容性好、刺激性小且價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn),為研究藥物與三種不同壓敏膠的相容性,對(duì)藥物在膠中是否結(jié)晶進(jìn)行了研究,檢測(cè)結(jié)晶可采用偏光顯微鏡及X 射線衍射等方法,根據(jù)文獻(xiàn)[5,7]與研究需要,作者選擇了相對(duì)簡(jiǎn)便的顯微鏡觀察法,所用顯微鏡為普通光學(xué)顯微鏡,前人研究證明了用其觀察貼劑中結(jié)晶的可行性。將相同含量羅替戈汀分別載入上述三種壓敏膠中制備貼劑,并用XSP-2CA 顯微鏡觀察貼劑是否有結(jié)晶析出,結(jié)果見圖2。圖2 表明,只有聚丙烯酸酯壓敏膠與藥物制備的貼劑無結(jié)晶析出,且放置一月以上仍狀態(tài)完好。

    Fig. 2 Micrographs of ROT in different PSAs: (a) silicone PSA, (b) PIB and (c) polyacrylate PSA圖2 羅替戈汀在硅酮壓敏膠(a)、聚異丁烯壓敏膠(b)和聚丙烯酸酯壓敏膠(c)中的顯微鏡觀察圖

    因此,進(jìn)一步選取5 種具有不同官能團(tuán)的聚丙烯酸酯壓敏膠按“2.2”條方法制備貼劑,分別是實(shí)驗(yàn)室自制低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(L-Tg)壓敏膠、自制酰胺基聚丙烯酸酯壓敏膠(AACONH)、市售DT 87-4098(無官能團(tuán))、DT 87-2287(含—OH)及DT 87-2677(含—COOH)壓敏膠,其中DT 87-4098 壓敏膠制備的羅替戈汀貼劑黏性不佳,易脫落,故排除。對(duì)其余4 種貼劑進(jìn)行體外經(jīng)皮通透實(shí)驗(yàn),考察他們對(duì)羅替戈汀經(jīng)皮透過行為的影響,結(jié)果見圖3。

    圖3 不同壓敏膠對(duì)羅替戈汀皮膚透過性的影響(n= 4)

    由圖3可知,采用自制低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(L-Tg)壓敏膠制備的貼劑24 h可獲得最大的單位面積累積透過量,通過分析經(jīng)過體外透皮試驗(yàn)的4種聚丙烯酸酯壓敏膠的化學(xué)組成可以發(fā)現(xiàn),極性官能團(tuán)的存在不利于羅替戈汀的皮膚透過。聚丙烯酸酯壓敏膠主要由硬單體甲基丙烯酸甲酯、軟單體丙烯酸異辛酯、少量改性單體丙烯酸羥乙酯和選擇性添加一定比例的官能單體聚合而成。有研究表明,聚丙烯酸酯中的酯基會(huì)與藥物相互作用,影響藥物的釋放[8]。除大量酯基外,Duro-Tak?87-2677壓敏膠中含有的羧基官能團(tuán),Duro-Tak?87-2287壓敏膠中含有的羥基官能團(tuán),AACONH壓敏膠中含有的酰胺官能團(tuán),均可能與藥物分子發(fā)生氫鍵相互作用[9],從而影響ROT從這些壓敏膠中的釋放。自制的L-Tg壓敏膠不含有上述較強(qiáng)極性官能單體,且組成中降低硬單體含量提高了軟單體的比例,使壓敏膠中的酯基含量進(jìn)一步降低,減弱了藥物分子與壓敏膠中的聚合物單體分子間的相互作用,從而ROT的透過量提高。因此,選定自制的L-Tg壓敏膠作為ROT經(jīng)皮給藥貼劑的基質(zhì)。

    2.7.2 背襯層的篩選

    背襯層是壓敏膠分散型貼劑的重要組成部分,在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中起著支撐和保護(hù)作用,并且在一定程度上可能對(duì)貼劑中藥物的透過產(chǎn)生影響[10]。實(shí)驗(yàn)中考察了市場(chǎng)上廣泛使用的3M公司的CoTranTM9726、CoTranTM9680、CoTranTM9720和CoTranTM9700 四種型號(hào)的背襯層對(duì)ROT透過的影響。結(jié)果如圖4所示,背襯層CoTranTM9726制備的貼劑藥物24 h累積透過量最高,并且柔軟度良好,有利于貼劑在老年患病人群中的應(yīng)用,增加患者的順應(yīng)性。因此,選擇CoTranTM9726作為貼劑的背襯層進(jìn)行進(jìn)一步的處方篩選。

    圖4 不同背襯層對(duì)羅替戈汀皮膚透過性的影響(n= 4)

    2.7.3 促透劑種類的篩選

    化學(xué)促透劑安全有效且價(jià)格低廉,是首選用來改善藥物經(jīng)皮透過行為的方法[11-12]。為了提高藥物的經(jīng)皮通透量以增加透皮貼劑的有效性,進(jìn)一步向貼劑處方中加入化學(xué)促透劑。作者選取了藥品中安全且廣泛應(yīng)用的6種具有不同性質(zhì)的化學(xué)促透劑AZ、POCC、TP、NMP、IPP和OA,考察不同促透劑對(duì)ROT經(jīng)皮透過行為的影響。在壓敏膠基質(zhì)中加入壓敏膠固含量10%的ROT和一定量的溶劑,再分別加入壓敏膠固體質(zhì)量的5%上述化學(xué)促透劑,按“2.2”條方法操作制備6種貼劑,進(jìn)行體外經(jīng)皮通透性實(shí)驗(yàn),并將不含促透劑的貼劑作為對(duì)照,結(jié)果見圖5。結(jié)果表明,只有POCC對(duì)ROT具有顯著促透作用(P< 0.05),促透比約為1.2。而AZ、TP、NMP、IPP和OA對(duì)ROT透過均無促進(jìn)作用。

    Fig. 5 Effect of different permeation enhancers of 5% on ROT skin permeation in 24 h (n = 4)圖5 不同促進(jìn)劑對(duì)羅替戈汀經(jīng)皮透過性質(zhì)的影響(n = 4)

    促透劑對(duì)藥物的促透作用機(jī)制可以分為兩個(gè)方面,一是作用于藥物在皮膚中的滲透過程,另一個(gè)是作用于藥物從貼劑中的釋放過程。宋等證明了化學(xué)促透劑能夠促進(jìn)藥物從貼劑中的釋放[9,13]。對(duì)于ROT來說,其經(jīng)皮透過量的提高很可能與促透劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)。POCC具有多羥基結(jié)構(gòu),它對(duì)ROT的促透效果最強(qiáng),可能是因?yàn)镻OCC與PSA發(fā)生相互作用。多羥基的結(jié)構(gòu)使POCC具有比ROT更強(qiáng)的氫鍵形成能力,與ROT競(jìng)爭(zhēng)壓敏膠中的結(jié)合位點(diǎn),使ROT與PSA的相互作用進(jìn)一步的減弱,提高了ROT的釋放量,在濃度梯度的驅(qū)動(dòng)下,藥物的透過量增加。因此最終選用對(duì)ROT具有最優(yōu)促透效果的POCC作為促透劑。

    觀察組-男、女占比各為28:22;年齡范圍上限值86歲,下限值61歲,年齡平均值(73.56±1.66)歲。

    2.7.4 促透劑用量的篩選

    促透劑的量不同,所發(fā)揮的經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果也是不同的。為了使促透劑達(dá)到最佳的促透效果,進(jìn)一步對(duì)促透劑的用量進(jìn)行了篩選。在當(dāng)前基礎(chǔ)上,分別篩選了3%、5%、10%和15%PSA固含量的促透劑用量,但當(dāng)促透劑增加至15%時(shí),貼劑性質(zhì)發(fā)生改變,無法從防黏層完整剝離,因此選擇其余3種促透劑的貼劑進(jìn)行透皮試驗(yàn)。其中促透劑含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%、5%和10%的貼劑的24 h累積透過量分別為(294.36 ± 9.44)×10-6、(331.09 ± 12.13)×10-6和(317.99 ± 9.03)×10-6g·cm-2??梢钥闯龃偻竸┯昧康馁|(zhì)量分?jǐn)?shù)由3%增加至5%時(shí),ROT經(jīng)皮透過量顯著增加(P<0.05),但是當(dāng)促透劑用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)繼續(xù)增加到10%時(shí),ROT的累積透過量并未隨之增加,原因可能是促透劑的用量已經(jīng)達(dá)到了飽和??紤]到促透劑等輔料的添加量應(yīng)保證在安全、刺激性小、透過量足夠基礎(chǔ)上盡量少的原則,因此選擇質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的促透劑用量。

    綜上,通過單因素考察法篩選得到的貼劑優(yōu)選處方為以ROT為主藥(10%,相當(dāng)于每平方厘米含ROT 0.45 mg),低Tg壓敏膠作為基質(zhì),CoTranTM9726作為背襯,以及質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%的POCC為經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,制得的貼劑外觀平整,無析晶現(xiàn)象。

    2.8 羅替戈汀貼劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    在確定了制劑的處方后,需為其制定嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),以控制不同批次產(chǎn)品的性狀,確保制劑應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。因此依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2015版,從初黏力、持黏力及剝離強(qiáng)度3個(gè)方面對(duì)貼劑的黏附力進(jìn)行考察,并對(duì)貼劑的體外釋放度進(jìn)行檢測(cè),為羅替戈汀透皮貼劑質(zhì)量控制提供依據(jù)。

    2.8.1 初黏力考察

    初黏力表示壓敏膠與皮膚輕輕快速接觸時(shí)表現(xiàn)出對(duì)皮膚的黏力,即通常所謂的手感黏性。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定,采用滾球斜坡停止法測(cè)定貼劑的初黏力。

    將待測(cè)貼劑黏性面向上,按要求用雙面膠固定在傾斜板上,然后除去防黏層。估計(jì)最大鋼球號(hào),從大到小試驗(yàn),直到找到能黏附的最大鋼球(停止移動(dòng)超過5 s)。然后取相鄰的兩個(gè)球,在同一貼劑上各進(jìn)行一次試驗(yàn),以確認(rèn)最大的鋼球球號(hào),結(jié)果見表1。故暫定為16~18號(hào)球。

    Table 1 The data of the tack test (n=6)表1 初黏力測(cè)試結(jié)果(n = 6)

    2.8.2 持黏力考察

    將試驗(yàn)板充分清洗并擦拭干凈,備用。將供試品平行于板的縱向粘貼在緊挨著的實(shí)驗(yàn)板和加載板中部,用壓棍在試樣上來回滾壓,確保無氣泡,供試品在板上黏附并室溫放置20 min后,固定于試驗(yàn)架,然后在加載板下端垂直懸掛一質(zhì)量為1 kg的祛碼,同時(shí)記錄時(shí)間,讀取貼劑從試驗(yàn)板上脫落的時(shí)間,結(jié)果見表2。

    持黏力測(cè)定結(jié)果表明,羅替戈汀貼劑從鋼板上的脫落時(shí)間大于1.5 h,表明羅替戈汀貼劑具有較好的內(nèi)聚力,能長(zhǎng)時(shí)間貼附于皮膚且不易脫落。暫定羅替戈汀貼劑持黏時(shí)間定為不低于1.5 h。

    Table 2 The data of the cohesion test (n=6)表2 持黏力實(shí)驗(yàn)裝置(n = 6)

    2.8.3 剝離強(qiáng)度的考察

    剝離強(qiáng)度(σ, kN·m-1),指在適當(dāng)?shù)膲毫ο陆?jīng)一定的黏附時(shí)間后,壓敏膠貼劑與被黏表面之間所表現(xiàn)出的抵抗界面分離的能力,表示壓敏膠黏接力的大小。采用180°剝離強(qiáng)度試驗(yàn)法進(jìn)行測(cè)定。

    將貼劑黏性面朝上,用雙面膠固定在試驗(yàn)板上。將貼劑的黏性面粘在潔凈的聚酯薄膜上,然后用壓輥在供試品上來回滾壓,確保黏著處無氣泡。供試品黏著后,在室溫下放置20 min后再進(jìn)行試驗(yàn)。將聚酯薄膜自由端對(duì)折180°,把薄膜自由端和試驗(yàn)板分別上下夾持于試驗(yàn)機(jī)上,試驗(yàn)機(jī)以下降速度(300 ± 10)mm·min-1連續(xù)剝離,結(jié)果見表3。羅替戈汀貼劑的剪切力為0.15~0.45 kN·m-1。故暫定為0.10~0.50 kN·m-1。

    Table 3 The data of the peel test (n=6)表3 剝離強(qiáng)度測(cè)試結(jié)果(n=6)

    2.8.4 釋放度的考察

    本品屬于透皮貼劑,按《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版二部附錄XD第三法釋放度測(cè)定法,采用溶出度測(cè)定法(附錄XC第二法)進(jìn)行測(cè)定,且需要用網(wǎng)碟組成其槳碟裝置。

    將釋放介質(zhì)PBS脫氣,加入溶出杯內(nèi),預(yù)熱(32 ± 0.5)℃,轉(zhuǎn)速為50 r·min-1,將貼劑(5 cm2)揭去防黏層后固定于網(wǎng)碟之間,釋放面朝上,再將網(wǎng)碟置于溶出杯底部,并使貼劑與槳底旋轉(zhuǎn)面平行。開始攪拌,分別于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h取樣5 mL,同時(shí)補(bǔ)充空白接收介質(zhì)5 mL,樣品經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過,取續(xù)濾液20 μL進(jìn)樣,記錄藥物峰面積,計(jì)算樣品濃度。3批樣品體外釋放度的測(cè)定結(jié)果見圖6。

    圖6 三批羅替戈汀貼劑樣品釋放曲線

    結(jié)果表明,在 1、2和10 h 內(nèi),ROT透皮貼劑的釋放度分別在20%~40%、40%~60%和70%~85%內(nèi)。

    3 討論

    a. 作者主要考察了壓敏膠、背襯層以及化學(xué)促透劑對(duì)ROT經(jīng)皮滲透行為的影響并對(duì)所制貼劑進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)。壓敏膠以及背襯層均直接與藥物接觸,且與藥物發(fā)生相互作用,它們對(duì)藥物滲透行為的影響不容忽略。

    b. 貼劑中藥物的透皮吸收包括兩個(gè)過程,其一是藥物從貼劑中釋放,二是藥物透過角質(zhì)層。POCC在ROT經(jīng)皮給藥貼劑中的促進(jìn)作用可能主要是來源于促進(jìn)藥物從貼劑中的釋放。POCC的羥基與PSA相互作用,使POCC與ROT間形成競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系,減弱ROT和PSA之間的相互作用,從而促進(jìn)了ROT的釋放,提高了藥物透過量。

    c. 三批樣品釋放曲線可以看出,羅替戈汀在前4 h釋放較快,以保證快速發(fā)揮藥效,剩余藥物隨著濃度梯度的降低將緩慢釋放,達(dá)到貼劑持續(xù)作用的目標(biāo)。但本釋放曲線10~12 h的釋放量出現(xiàn)突然升高,原因可能是貼劑長(zhǎng)時(shí)間在大量釋放介質(zhì)中浸泡,使壓敏膠層與背襯層部分分離,導(dǎo)致釋放面積擴(kuò)大,釋放量升高。而實(shí)際貼劑使用中,不會(huì)有如此多的介質(zhì)。但此現(xiàn)象仍需今后進(jìn)一步研究。

    d. 作者從貼劑的初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度和釋放度對(duì)自制ROT貼劑的性質(zhì)進(jìn)行研究,初步確定了自制貼劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    4 結(jié)論

    作者成功制備了羅替戈汀貼劑,并暫定為初黏力為16~18號(hào)球,持黏力大于1.5 h,剝離強(qiáng)度為0.10~0.50 kN·m-1,釋放度在1、2和10 h內(nèi),分別在20%~40%、40%~60%和70%~85%內(nèi)。自制羅替戈汀貼劑具有較強(qiáng)的體外透過能力,且使用的聚丙烯酸酯壓敏膠成本低,刺激性小,有助于提高患者順應(yīng)性,有繼續(xù)研究開發(fā)的必要和可能。

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