• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    長鏈非編碼RNA調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化的研究進(jìn)展

    2019-11-19 01:31姚楠李聰聰宋敏許學(xué)猛劉文剛陳國材陳國茜葉國柱
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2019年27期
    關(guān)鍵詞:間充質(zhì)干細(xì)胞分化

    姚楠 李聰聰 宋敏 許學(xué)猛 劉文剛 陳國材 陳國茜 葉國柱

    [摘要] 修復(fù)骨關(guān)節(jié)炎(OA)引起的關(guān)節(jié)軟骨損傷一直是關(guān)節(jié)外科的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。近年來間充質(zhì)干細(xì)胞成為了軟骨修復(fù)和細(xì)胞治療方面受人關(guān)注的細(xì)胞。長鏈非編碼RNA(lncRNA)是指一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt、不編碼蛋白質(zhì)的RNA。最近的研究表明,lncRNA在間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化過程中呈現(xiàn)出明顯的差異表達(dá),并且在間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。本文綜述了lncRNA DANCR、lncRNA HOTAIRM1-1、lncRNA ROCR、lncRNA ZBED3-AS1和lncRNA HIT調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞成軟骨分化的研究,并探討了當(dāng)前研究存在的問題,以期將來為OA的細(xì)胞治療提供參考。

    [關(guān)鍵詞] 長鏈非編碼RNA;間充質(zhì)干細(xì)胞;分化;軟骨細(xì)胞

    [中圖分類號] R329.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210(2019)09(c)-0033-04

    Research progress on regulation of long non-coding RNA in differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes

    YAO Nan1? ?LI Congcong2? ?SONG Min2? ?XU Xuemeng3? ?LIU Wengang3? ?CHEN Guocai2? ?CHEN Guoqian2? ?YE Guozhu2

    1.Guangdong Provincial Key Laboratory of Research and Development in Traditional Chinese Medicine, Guangdong Province Engineering Technology Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Guangdong Province, Guangzhou? ?510095, China; 2.the Fifth Clinical Medical College, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangdong Province, Guangzhou? ?510095, China; 3.Department of Orthopedics, Guangdong Second Traditional Chinese Medicine Hospital, Guangdong Province, Guangzhou? ?510095, China

    [Abstract] Repair of articular cartilage injury caused by osteoarthritis (OA) has always been a hotspot and difficult point in joint surgery. Mesenchymal stem cells have become the focus of cartilage repair and cell therapy in recent years. Long non-coding RNA (lncRNA) refers to a class of RNA whose transcript length exceeds 200 nt and does not code for proteins. Recent studies have shown that lncRNA is significantly differentially expressed during the differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes and plays an important role in the process of the differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes. This paper reviews the research on regulation of lncRNA DANCR, lncRNA HOTAIRM1-1, lncRNA ROCR, lncRNA ZBED3-AS1 and lncRNA HIT in differentiation of mesenchymal stem cells into chondrocytes, and discusses the existing problems in current studies, in order to provide references for the future cell therapy of OA.

    [Key words] Long non-coding RNA; Mesenchymal stem cells; Differentiation; Chondrocyte

    骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種中老年人常見的退行性疾病,其重要特征是關(guān)節(jié)軟骨的退變和損傷。由于缺乏神經(jīng)分布和血管供應(yīng),關(guān)節(jié)軟骨一旦受損則很難自我修復(fù)[1]。因此關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)一直是關(guān)節(jié)外科研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)是來源于中胚層的多能干細(xì)胞,具有自我更新和多向分化的潛能[2],在一定條件下可以定向分化成軟骨細(xì)胞,并在關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)中發(fā)揮重要的作用[3]。

    長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長度超過200 nt、不編碼蛋白質(zhì)的RNA,長期以來被認(rèn)為是基因組中的“暗物質(zhì)”。近年來的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可參與多種干細(xì)胞分化和機(jī)體發(fā)育過程,并與RNA、增強(qiáng)子和修飾染色質(zhì)的蛋白質(zhì)復(fù)合物產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)[4],從而影響機(jī)體的生命活動以及疾病的發(fā)生和發(fā)展。最新的研究表明,lncRNA在調(diào)控MSC成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用,可能是關(guān)鍵的調(diào)控位點(diǎn)[5-6]。

    1 MSC向軟骨分化的潛能

    MSC最早由Friedenstein等[7]于1974年在骨髓中發(fā)現(xiàn),后來研究表明MSC存在于臍帶、臍血、脂肪及胎盤等多種組織中,具有很強(qiáng)的自我更新和多向分化潛能,在處于適宜的體內(nèi)或體外誘導(dǎo)環(huán)境下可以分化為軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等。目前,動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)均有應(yīng)用MSC修復(fù)軟骨損傷的報道。Zhang等[8]將兔脂肪來源的MSC接種在聚L-谷氨酸和殼聚糖交聯(lián)制備的三維多孔支架材料上,發(fā)現(xiàn)MSC在這種支架材料內(nèi)可自發(fā)地形成細(xì)胞聚團(tuán),而且這些細(xì)胞聚團(tuán)在支架內(nèi)部能夠有效地進(jìn)行成軟骨分化,并在動物模型中成功修復(fù)了軟骨損傷。Jo等[9]評估了關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體脂肪組織來源的MSC治療OA的安全性和有效性,發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)注射MSC的OA患者在注射6個月后沒有出現(xiàn)不良反應(yīng),并且高劑量組患者膝關(guān)節(jié)軟骨缺損部位有透明樣的軟骨出現(xiàn)。Vega等[10]將異體骨髓來源的MSC注射入OA患者的膝關(guān)節(jié)腔,并與注射透明質(zhì)酸的患者比較,術(shù)后跟蹤患者的疼痛、殘疾以及生活質(zhì)量狀況達(dá)1年,核磁共振成像表明注射MSC的患者軟骨缺損得到了更好的修復(fù)。Kim等[11-12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)部位的MSC注射和植入均能有助于修復(fù)OA患者膝關(guān)節(jié)的軟骨損傷,并且采用MSC植入的方式比注射效果更好。Pleumeekers等[13]研究發(fā)現(xiàn)人脂肪組織和骨髓來源的MSC可以替代80%的軟骨細(xì)胞而不影響軟骨基質(zhì)的產(chǎn)生及穩(wěn)定性。總體來說,目前基于MSC的細(xì)胞療法應(yīng)用于臨床軟骨損傷修復(fù)治療的病例較少,深入探討MSC成軟骨分化的機(jī)制將有助于臨床OA細(xì)胞療法的完善和優(yōu)化。

    2 lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化

    lncRNA是最近公認(rèn)的一類非編碼RNA,是RNA聚合酶Ⅱ的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,其占到非編碼RNA的80%以上,但卻是目前研究及了解最少的一類RNA。最新的人類基因組注釋(第20版,GRCh38)鑒定了來自14 470個lncRNA基因的24 489個lncRNA轉(zhuǎn)錄本[5]。根據(jù)它們在基因組中的位置可以分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因內(nèi)lncRNA和基因間lncRNA等[14-15]。Wang等[16]首次使用lncRNA芯片檢測了lncRNA在人骨髓MSC成軟骨分化過程中的表達(dá),結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3638個lncRNA出現(xiàn)明顯的差異表達(dá)(倍數(shù)變化>2.0或<-2.0,P < 0.05),其中2166個lncRNA表達(dá)上調(diào),1472個lncRNA表達(dá)下調(diào)。這些差異表達(dá)的lncRNA可能參與調(diào)控了MSC向軟骨分化,值得深入研究。近年來,關(guān)于MSC成軟骨分化過程中l(wèi)ncRNA的研究還很少,目前主要有關(guān)于lncRNA DANCR、lncRNA HOTAIRM1-1、lncRNA ROCR、lncRNA ZBED3-AS1和lncRNA HIT等的研究。

    2.1 lncRNA DANCR調(diào)控MSC成軟骨分化

    lncRNA DANCR是一種最早在表皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的高表達(dá)lncRNA,它維持表皮細(xì)胞處于未分化狀態(tài)[17]。研究發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR可以調(diào)控CTNNB1基因的表達(dá)進(jìn)而引起CTNNB1基因下游通路如Wnt通路的改變[18]。由于Sox4促進(jìn)滑膜MSC增殖和軟骨形成,而Sox4可以直接與lncRNA DANCR的啟動子結(jié)合并增加其表達(dá),因此調(diào)控Wnt通路可能是Sox4誘導(dǎo)lncRNA DANCR進(jìn)而促進(jìn)滑膜MSC增殖和成軟骨分化的一種機(jī)制[19]。深入研究表明lncRNA DANCR直接與myc、Smad3和STAT3 mRNA相互作用以調(diào)控它們的穩(wěn)定性,并且lncRNA DANCR誘導(dǎo)滑膜MSC增殖依賴于myc,促進(jìn)滑膜MSC成軟骨分化與上調(diào)Smad3和STAT3表達(dá)有關(guān)[20]。另外,通過miRNA芯片檢測發(fā)現(xiàn)過表達(dá)lncRNA DANCR的滑膜MSC中miR-1305出現(xiàn)明顯的下降。miR-1305過表達(dá)抑制了lncRNA DANCR誘導(dǎo)的滑膜MSC增殖和成軟骨分化,這表明miR-1305拮抗了lncRNA DANCR的功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TGF-β信號通路中的Smad4是miR-1305調(diào)控的下游靶基因,而Smad4有助于lncRNA DANCR發(fā)揮促進(jìn)滑膜MSC增殖和成軟骨分化的作用。總之,研究表明調(diào)控miR-1305-Smad4軸是lncRNA DANCR促進(jìn)滑膜MSC成軟骨分化的另一種機(jī)制[21]。值得一提的是,研究還發(fā)現(xiàn)lncRNA DANCR在OA軟骨組織中表達(dá)明顯升高,并且可以充當(dāng)miR-216a-5p的競爭性內(nèi)源RNA。lncRNA DANCR可以通過調(diào)控miR-216a-5p/JAK2/STAT3信號通路促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的增殖,抑制細(xì)胞凋亡[22]。綜上所述,lncRNA DANCR不僅是調(diào)控MSC成軟骨分化的重要物質(zhì),也是直接干預(yù)軟骨細(xì)胞生物學(xué)功能的重要物質(zhì),有望成為臨床治療OA的一個突破點(diǎn)[23]。

    2.2 lncRNA HOTAIRM1-1調(diào)控MSC成軟骨分化

    Xiao等[24]在OA軟骨樣本中發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)明顯降低,而miR-125b表達(dá)明顯升高;lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)在誘導(dǎo)MSC成軟骨分化后4 d升高,并在8 d后進(jìn)一步升高,而miR-125b具有相反的表達(dá)變化。這些結(jié)果表明兩者存在反向的表達(dá)。抑制lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)可以抑制MSC增殖,誘導(dǎo)MSC凋亡并且抑制MSC軟骨分化。此外,lncRNA HOTAIRM1-1負(fù)調(diào)控miR-125b的表達(dá),而miR-125b通過靶向骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(bone morphogenetic protein receptor 2,BMPR2)調(diào)控MSC增殖、凋亡和軟骨分化。最終結(jié)果表明lncRNA HOTAIRM1-1表達(dá)下調(diào)可能是通過調(diào)控miR-125b/BMPR2軸抑制MSC增殖、誘導(dǎo)凋亡和抑制軟骨分化,并且其可能激活JNK/MAPK/ERK信號通路從而促進(jìn)OA的發(fā)展[24]。以上研究表明lncRNA HOTAIRM1-1是OA發(fā)病以及細(xì)胞療法中一個值得關(guān)注的新靶點(diǎn)。

    2.3 lncRNA ROCR調(diào)控MSC成軟骨分化

    Barter等[25]通過lncRNA測序,從股骨頸骨折患者髖關(guān)節(jié)軟骨中獲得了許多l(xiāng)ncRNA的轉(zhuǎn)錄本。其中一種調(diào)節(jié)軟骨分化的RNA即lncRNA LOC102723505,也被稱為lncRNA ROCR。已有研究表明Sox9是一種可以調(diào)控軟骨分化的轉(zhuǎn)錄因子[26]。在MSC成軟骨分化過程中,lncRNA ROCR和Sox9表達(dá)均顯著升高。當(dāng)抑制lncRNA ROCR表達(dá)后,Sox9、Col2a1和Acan表達(dá)水平明顯降低,因而推測出lncRNA ROCR可能位于Sox9上游發(fā)揮調(diào)控作用[25]??傊?,提高lncRNA ROCR表達(dá)有助于MSC的Sox9表達(dá)和軟骨分化,將來可能在軟骨損傷細(xì)胞療法中發(fā)揮作用。

    2.4 lncRNA ZBED3-AS1調(diào)控MSC成軟骨分化

    基于人骨髓MSC成軟骨分化的lncRNA芯片研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),lncRNA ZBED3-AS1在誘導(dǎo)分化7 d時表達(dá)顯著升高,在14 d時達(dá)到頂峰,并一直持續(xù)到28 d,表明其是骨髓MSC成軟骨分化過程中表達(dá)量最高的lncRNA之一,在早期軟骨分化中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用[16]。Ou等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)lncRNA ZBED3-AS1在人滑膜液MSC中的過表達(dá)可通過上調(diào)zbed3表達(dá),進(jìn)而激活參與軟骨形成的Wnt/β-catenin信號通路來增強(qiáng)軟骨分化的潛能。并且Wnt通路抑制劑DKK1可以逆轉(zhuǎn)lncRNA ZBED3-AS1對軟骨形成的促進(jìn)作用。因而,由于lncRNA ZBED3-AS1在人滑膜液MSC成軟骨分化中發(fā)揮了調(diào)控作用,其可能有助于OA的治療。

    2.5 lncRNA HIT調(diào)控MSC成軟骨分化

    除了以上關(guān)于成體組織MSC成軟骨分化研究外,在E11小鼠胚胎未分化的四肢MSC中發(fā)現(xiàn)lncRNA HIT存在高表達(dá),定位于細(xì)胞核內(nèi),并且形成lncRNA-HIT-p100/CBP復(fù)合體。運(yùn)用siRNA干預(yù)LncRNA HIT表達(dá)會減少四肢MSC凝聚,抑制四肢MSC的軟骨形成。深入研究表明lncRNA HIT siRNA的干預(yù)通過降低H3K27ac或p100活性影響了促軟骨形成相關(guān)基因的表達(dá),最終抑制了復(fù)合體對軟骨形成的促進(jìn)作用[28]。因此,這些研究結(jié)果表明lncRNA HIT在四肢成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要作用。

    3 討論

    目前運(yùn)用MSC進(jìn)行細(xì)胞治療干預(yù)OA軟骨損傷和修復(fù)成為了熱點(diǎn)。lncRNA是廣泛存在于哺乳動物細(xì)胞中的一類非編碼RNA,近年來人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了其在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過程中均扮演了重要角色,并且還發(fā)現(xiàn)lncRNA在調(diào)控MSC成軟骨分化過程中發(fā)揮著重要作用。然而,盡管當(dāng)前l(fā)ncRNA芯片技術(shù)已篩選出MSC成軟骨分化過程中大量明顯差異表達(dá)的lncRNA,但只有其中一小部分lncRNA被研究了,并且相關(guān)研究還不夠深入和全面??傮w來說,現(xiàn)階段對于lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化的研究還處在初級階段。未來的相關(guān)研究應(yīng)該充分運(yùn)用lncRNA芯片、lncRNA測序以及生物信息學(xué)等新技術(shù)和新方法,從編碼RNA即mRNA、非編碼RNA如miRNA和circRNA等、蛋白及信號通路等水平上對lncRNA進(jìn)行深入研究,找到目標(biāo)lncRNA所參與的分子生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò),這樣才能對其有準(zhǔn)確的認(rèn)識[29]。另外,考慮到單一lncRNA的調(diào)控作用有限,有必要考慮組合運(yùn)用lncRNA來發(fā)揮調(diào)控作用[30]??傊?,研究lncRNA調(diào)控MSC成軟骨分化在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中具有重大意義,對lncRNA的深入研究有望推進(jìn)臨床OA細(xì)胞療法的廣泛應(yīng)用。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]? Branly T,Bertoni L,Contentin R,et al. Characterization and use of equine bone marrow mesenchymal stem cells in equine cartilage engineering.Study of their hyaline cartilage forming potential when cultured under hypoxia within a biomaterial in the presence of BMP-2 and TGF-β1 [J]. Stem Cell Rev Rep,2017,13(5):611-630.

    [2]? 張爽,劉石,汪宇峰,等.間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷的臨床應(yīng)用意義[J].中國組織工程研究,2018,22(33):5379-5385.

    [3]? Harrell CR,Markovic BS,F(xiàn)ellabaum C,et al. Mesenchymal stem cell-based therapy of osteoarthritis:Current knowledge and future perspectives [J]. Biomed Pharmacother,2019, 109:2318-2326.

    [4]? Fico A,F(xiàn)iorenzano A,Pascale E,et al. Long non-coding RNA in stem cell pluripotency and lineage commitment:functions and evolutionary conservation [J]. Cell Mol Life Sci,2019,76(8):1459-1471.

    [5]? Tye CE,Gordon JA,Martin-Buley LA,et al. Could lncRNAs be the missing links in control of mesenchymal stem cell differentiation? [J]. J Cell Physiol,2015,230(3):526-534.

    [6]? Xie ZY,Wang P,Wu YF,et al. Long non-coding RNA:The functional regulator of mesenchymal stem cells [J]. World J Stem Cells,2019,11(3):167-179.

    [7]? Friedenstein AJ,Chailakhyan RK,Latsinik NV,et al. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues.Cloning in vitro and retransplantation in vivo [J]. Transplantation,1974,17(4):331-340.

    [8]? Zhang K,Yan S,Li G,et al. In-situ birth of MSCs multicellular spheroids in poly (L-glutamic acid)/chitosan scaffold for hyaline-like cartilage regeneration [J]. Biomaterials,2015,71:24-34.

    [9]? Jo CH,Lee YG,Shin WH,et al. Intra-articular injection of mesenchymal stem cells for the treatment of osteoarthritis of the knee:a proof-of-concept clinical trial [J]. Stem Cells,2014,32(5):1254-1266.

    [10]? Vega A,Martín-Ferrero MA,Del Canto F,et al. Treatment of knee osteoarthritis with allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells:A randomized controlled trial [J]. Transplantation,2015,99(8):1681-1690.

    [11]? Kim YS,Kwon OR,Choi YJ,et al. Comparative Matched-Pair Analysis of the Injection Versus Implantation of Mesenchymal Stem Cells for Knee Osteoarthritis [J]. Am J Sports Med,2015,43(11):2738-2746.

    [12]? Kim YS,Choi YJ,Lee SW,et al. Assessment of clinical and MRI outcomes after mesenchymal stem cell implantation in patients with knee osteoarthritis:a prospective study [J]. Osteoarthritis Cartilage,2016,24(2):237-245.

    [13]? Pleumeekers MM,Nimeskern L,Koevoet JLM,et al. Trophic effects of adipose-tissue-derived and bone-marrow-derived mesenchymal stem cells enhance cartilage generation by chondrocytes in co-culture [J]. PLoS One,2018,13(2):e0190744.

    [14]? Mattick JS,Rinn JL.Discovery and annotation of long noncoding RNAs [J]. Nat Struct Mol Biol,2015,22(1):5-7.

    [15]? 郭鐵峰,周明旺,李盛華,等.長鏈非編碼RNA對骨組織代謝影響的研究進(jìn)展[J].中國骨傷,2018,31(3):286-291.

    [16]? Wang L,Li Z,Li Z,et al. Long noncoding RNAs expression signatures in chondrogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells [J]. Biochem Biophys Res Commun,2015,456(1):459-464.

    [17]? Kretz M,Webster DE,F(xiàn)lockhart RJ,et al. Suppression of progenitor differentiation requires the long noncoding RNA ANCR [J]. Genes Dev,2012,26(4):338-343.

    [18]? Yuan SX,Wang J,Yang F,et al. Long noncoding RNA DANCR increases stemness features of hepatocellular carcinoma by derepression of CTNNB1 [J]. Hepatology,2015,63(2):499-511.

    [19]? Zhang L,Chen S,Bao N,et al. Sox4 enhances chondrogenic differentiation and proliferation of human synovium-derived stem cell via activation of long noncoding RNA DANCR [J]. J Mol Histol,2015,46(6):467-473.

    [20]? Zhang L,Yang C,Chen S,et al. Long noncoding RNA DANCR is a positive regulator of proliferation and chondrogenic differentiation in human synovium-derived stem cells [J]. DNA Cell Biol,2017,36(2):136-142.

    [21]? Zhang L,Sun X,Chen S,et al. Long noncoding RNA DANCR regulates miR-1305-Smad 4 axis to promote chondrogenic differentiation of human synovium-derived mesenchymal stem cells [J]. Biosci Rep,2017,37(4).doi:10.1042/BSR20170347.

    [22]? Zhang L,Zhang P,Sun X,et al. Long non-coding RNA DANCR regulates proliferation and apoptosis of chondrocytes in osteoarthritis via miR-216a-5p-JAK2-STAT3 axis [J]. Biosci Rep,2018,38(6). doi:10.1042/BSR20181228.

    [23]? 張聘,楊超,趙建寧,等.長鏈非編碼RNA DANCR在關(guān)節(jié)軟骨損傷修復(fù)中作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2017,4(3):62-65.

    [24]? Xiao Y,Yan X,Yang Y,et al. Downregulation of long noncoding RNA HOTAIRM1 variant 1 contributes to osteoarthritis via regulating miR-125b/BMPR2 axis and activating JNK/MAPK/ERK pathway [J]. Biomed Pharmacother,2019,109:1569-1577.

    [25]? Barter MJ,Gomez R,Hyatt S,et al. The long non-coding RNA ROCR contributes to SOX9 expression and chondrogenic differentiation of human mesenchymal stem cells [J]. Development,2017,144(24):4510-4521.

    [26]? Jiang X,Huang X,Jiang T,et al. The role of Sox9 in collagen hydrogel-mediated chondrogenic differentiation of adult mesenchymal stem cells(MSCs)[J]. Biomater Sci,2018,6(6):1556-1568.

    [27]? Ou F,Su K,Sun J,et al. The LncRNA ZBED3-AS1 induces chondrogenesis of human synovial fluid mesenchymal stem cells [J]. Biochem Biophys Res Commun,2017, 487(2):457-463.

    [28]? Carlson HL,Quinn JJ,Yang YW,et al. LncRNA-HIT functions as an epigenetic regulator of chondrogenesis through its recruitment of p100/CBP complexes [J]. PLoS Genet,2015,11(12):e1005680.

    [29]? Peng S,Cao L,He S,et al. An overview of long noncoding RNAs involved in bone regeneration from mesenchymal stem cells [J]. Stem Cells Int,2018:8273648. doi:10.1155/2018/8273648.

    [30] Sun H,Peng G,Ning X,et al. Emerging roles of long noncoding RNA in chondrogenesis,osteogenesis,and osteoarthritis [J]. Am J Transl Res,2019,11(1):16-30.

    (收稿日期:2019-05-06? 本文編輯:張瑜杰)

    猜你喜歡
    間充質(zhì)干細(xì)胞分化
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
    分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展
    魯政委:房地產(chǎn)同城市場初現(xiàn)分化
    新興市場貨幣:內(nèi)部分化持續(xù)
    間充質(zhì)干細(xì)胞治療放射性腸損傷研究進(jìn)展
    間充質(zhì)干細(xì)胞與未成熟樹突細(xì)胞聯(lián)合胰島細(xì)胞移植治療小鼠糖尿病
    臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的療效分析
    不同消化時間下膠原酶對人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞分離的影響
    Cofilin與分化的研究進(jìn)展
    成人国产一区最新在线观看| 变态另类丝袜制服| 91成人精品电影| 麻豆成人av在线观看| 看黄色毛片网站| √禁漫天堂资源中文www| 美女 人体艺术 gogo| 母亲3免费完整高清在线观看| 无遮挡黄片免费观看| 国产一区二区三区视频了| 欧美乱色亚洲激情| 日韩欧美在线二视频| 人人妻人人澡人人看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 十八禁网站免费在线| 欧美黄色片欧美黄色片| 淫秽高清视频在线观看| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲色图av天堂| www.精华液| 一级作爱视频免费观看| 丝袜美腿诱惑在线| 国产精品九九99| 最好的美女福利视频网| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 黄色毛片三级朝国网站| www.精华液| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲免费av在线视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产午夜精品久久久久久| 午夜福利18| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 成人三级做爰电影| a在线观看视频网站| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲色图av天堂| 久久人妻av系列| 欧美色视频一区免费| 久久久久久久午夜电影| 亚洲精品在线观看二区| 99国产精品一区二区三区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 日本 欧美在线| 国产免费av片在线观看野外av| 女性被躁到高潮视频| 国产1区2区3区精品| x7x7x7水蜜桃| www.www免费av| 丝袜美腿诱惑在线| 18禁国产床啪视频网站| 丝袜在线中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产成人av教育| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产三级在线视频| 手机成人av网站| 级片在线观看| av福利片在线| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 这个男人来自地球电影免费观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 国内精品久久久久精免费| 亚洲一区高清亚洲精品| 一级片免费观看大全| 女性生殖器流出的白浆| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 97人妻天天添夜夜摸| 久久影院123| 中文字幕人妻熟女乱码| 叶爱在线成人免费视频播放| 精品人妻在线不人妻| 黄色 视频免费看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 级片在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 热99re8久久精品国产| 高清毛片免费观看视频网站| 满18在线观看网站| 嫩草影院精品99| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲自拍偷在线| 国产av在哪里看| 自线自在国产av| 妹子高潮喷水视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 美国免费a级毛片| 91在线观看av| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产高清videossex| 精品欧美一区二区三区在线| 欧美色欧美亚洲另类二区 | 久热爱精品视频在线9| 97人妻天天添夜夜摸| 色老头精品视频在线观看| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 热re99久久国产66热| 黄色毛片三级朝国网站| 丁香六月欧美| 波多野结衣巨乳人妻| 怎么达到女性高潮| 精品一区二区三区av网在线观看| 日韩欧美在线二视频| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品久久电影中文字幕| av片东京热男人的天堂| 日本vs欧美在线观看视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 麻豆国产av国片精品| 香蕉国产在线看| 成年人黄色毛片网站| 欧美成狂野欧美在线观看| 91国产中文字幕| 给我免费播放毛片高清在线观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 日本免费a在线| 日本免费a在线| 高清黄色对白视频在线免费看| 一个人免费在线观看的高清视频| 99在线人妻在线中文字幕| 变态另类丝袜制服| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 88av欧美| 久久久水蜜桃国产精品网| 女性生殖器流出的白浆| 90打野战视频偷拍视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久久久久大精品| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 精品久久久久久,| 国产一区在线观看成人免费| 国产高清激情床上av| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 啦啦啦免费观看视频1| 国产主播在线观看一区二区| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品国产一区二区三区四区第35| 91成人精品电影| 国产欧美日韩一区二区精品| av网站免费在线观看视频| av网站免费在线观看视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 久久精品成人免费网站| 午夜免费激情av| 国产av又大| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲黑人精品在线| 一本久久中文字幕| 精品熟女少妇八av免费久了| 日本vs欧美在线观看视频| 中文字幕色久视频| √禁漫天堂资源中文www| 最近最新中文字幕大全电影3 | 天天添夜夜摸| 18禁美女被吸乳视频| 国产精品久久视频播放| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 黄片大片在线免费观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 中文字幕人妻熟女乱码| 国内精品久久久久久久电影| 欧美中文日本在线观看视频| 日本在线视频免费播放| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产精品一区二区在线不卡| 最新美女视频免费是黄的| 中文字幕av电影在线播放| 美国免费a级毛片| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产欧美日韩一区二区三| 亚洲熟妇熟女久久| 制服丝袜大香蕉在线| 1024视频免费在线观看| 两性夫妻黄色片| 老司机午夜十八禁免费视频| 婷婷丁香在线五月| 久久国产精品人妻蜜桃| 男男h啪啪无遮挡| 欧美性长视频在线观看| 亚洲熟女毛片儿| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产一区在线观看成人免费| 免费在线观看完整版高清| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲中文av在线| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲七黄色美女视频| 午夜福利视频1000在线观看 | 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产麻豆成人av免费视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品一区二区三区av网在线观看| 窝窝影院91人妻| 欧美国产精品va在线观看不卡| 在线十欧美十亚洲十日本专区| av免费在线观看网站| 91精品国产国语对白视频| 麻豆一二三区av精品| 亚洲精品国产色婷婷电影| 精品高清国产在线一区| 午夜激情av网站| 成人av一区二区三区在线看| 日本欧美视频一区| 国产精品二区激情视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产成人影院久久av| 操美女的视频在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 久久 成人 亚洲| 少妇熟女aⅴ在线视频| 黄色 视频免费看| 日本欧美视频一区| 天堂√8在线中文| 男女之事视频高清在线观看| 青草久久国产| 成年女人毛片免费观看观看9| 欧美中文综合在线视频| 麻豆一二三区av精品| 国产精品免费视频内射| 神马国产精品三级电影在线观看 | 日韩欧美国产在线观看| 欧美日本视频| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 亚洲五月婷婷丁香| 首页视频小说图片口味搜索| 精品久久久久久久久久免费视频| 真人做人爱边吃奶动态| 少妇 在线观看| 国产野战对白在线观看| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 午夜福利免费观看在线| 亚洲精品久久国产高清桃花| 免费在线观看亚洲国产| 久久久久国产一级毛片高清牌| 成年女人毛片免费观看观看9| 多毛熟女@视频| 精品国产国语对白av| 亚洲电影在线观看av| 国产又爽黄色视频| 久久久久久国产a免费观看| 91av网站免费观看| 欧美乱妇无乱码| 欧美一级毛片孕妇| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲美女黄片视频| 国产精品二区激情视频| 亚洲国产精品成人综合色| 精品无人区乱码1区二区| 久久久久久久久免费视频了| 欧美乱色亚洲激情| 成人av一区二区三区在线看| 色综合亚洲欧美另类图片| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 又大又爽又粗| 在线av久久热| 脱女人内裤的视频| 欧美日韩精品网址| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 十八禁网站免费在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美中文日本在线观看视频| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲欧美激情在线| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 久久久久久人人人人人| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一区二区三区精品91| 国产激情久久老熟女| netflix在线观看网站| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产野战对白在线观看| 日韩三级视频一区二区三区| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 看免费av毛片| 一级a爱视频在线免费观看| 午夜福利18| 免费高清在线观看日韩| 男人操女人黄网站| 在线播放国产精品三级| 欧美激情久久久久久爽电影 | 中文字幕人妻熟女乱码| 制服人妻中文乱码| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产精品影院久久| 亚洲精品美女久久av网站| 男人的好看免费观看在线视频 | 在线观看免费视频网站a站| 免费看美女性在线毛片视频| 热99re8久久精品国产| 啦啦啦观看免费观看视频高清 | 黄频高清免费视频| 免费不卡黄色视频| 久久青草综合色| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 免费av毛片视频| 一级片免费观看大全| 精品欧美一区二区三区在线| av电影中文网址| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产三级黄色录像| 久久香蕉激情| 一级毛片女人18水好多| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 一a级毛片在线观看| 亚洲七黄色美女视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产1区2区3区精品| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品一区二区免费欧美| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 一区福利在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲一区二区三区不卡视频| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 正在播放国产对白刺激| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 成年女人毛片免费观看观看9| 男男h啪啪无遮挡| 波多野结衣高清无吗| 视频区欧美日本亚洲| 精品熟女少妇八av免费久了| 国产精品电影一区二区三区| 少妇粗大呻吟视频| 国产一区二区激情短视频| 无人区码免费观看不卡| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品人妻1区二区| 丝袜美腿诱惑在线| www国产在线视频色| www日本在线高清视频| 美女大奶头视频| 精品免费久久久久久久清纯| 色综合欧美亚洲国产小说| 老熟妇乱子伦视频在线观看| avwww免费| 在线观看午夜福利视频| 九色国产91popny在线| 欧美日韩黄片免| 国产黄a三级三级三级人| 一级作爱视频免费观看| 看片在线看免费视频| 久久久久亚洲av毛片大全| 免费看美女性在线毛片视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产精品亚洲美女久久久| 国产在线观看jvid| 久久亚洲真实| 制服人妻中文乱码| 妹子高潮喷水视频| av免费在线观看网站| 两个人免费观看高清视频| 十八禁人妻一区二区| 两个人看的免费小视频| 国产成人欧美| 淫秽高清视频在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 岛国在线观看网站| 丰满的人妻完整版| 久久午夜亚洲精品久久| 看片在线看免费视频| 亚洲精品一区av在线观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产激情久久老熟女| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲精品粉嫩美女一区| 性少妇av在线| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 99精品在免费线老司机午夜| 国产av在哪里看| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲av电影不卡..在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 亚洲av成人av| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产熟女xx| 久久亚洲精品不卡| 欧美乱妇无乱码| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品久久久av美女十八| 18美女黄网站色大片免费观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 成人免费观看视频高清| 亚洲一区高清亚洲精品| 久热爱精品视频在线9| 亚洲熟妇熟女久久| 国产成人欧美在线观看| 国产精品1区2区在线观看.| 长腿黑丝高跟| 在线av久久热| 亚洲五月色婷婷综合| 国产一区二区在线av高清观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 色老头精品视频在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 免费在线观看亚洲国产| 免费无遮挡裸体视频| www.999成人在线观看| 操美女的视频在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲第一青青草原| 国内精品久久久久久久电影| 欧美不卡视频在线免费观看 | 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产精品综合久久久久久久免费 | 国产极品粉嫩免费观看在线| 一本大道久久a久久精品| 国产欧美日韩一区二区三| 国产成人av教育| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 免费在线观看完整版高清| 亚洲欧美激情综合另类| 久热爱精品视频在线9| 视频区欧美日本亚洲| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| videosex国产| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产成人欧美| 日本a在线网址| 怎么达到女性高潮| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美乱妇无乱码| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 村上凉子中文字幕在线| 国产精品 国内视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久香蕉激情| 手机成人av网站| av有码第一页| 久久伊人香网站| 自线自在国产av| 久久精品成人免费网站| 国产亚洲精品av在线| 精品国产美女av久久久久小说| av福利片在线| 手机成人av网站| 久久久久久大精品| 成人18禁在线播放| 国产三级在线视频| 午夜精品在线福利| 女性被躁到高潮视频| 亚洲中文av在线| 伦理电影免费视频| 久久人人精品亚洲av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 韩国av一区二区三区四区| 欧美黄色片欧美黄色片| 婷婷丁香在线五月| www.自偷自拍.com| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产一区二区三区综合在线观看| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 国产亚洲精品久久久久久毛片| videosex国产| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产av在哪里看| 欧美色视频一区免费| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产黄a三级三级三级人| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲国产精品999在线| 免费在线观看黄色视频的| 一级黄色大片毛片| 性色av乱码一区二区三区2| 高潮久久久久久久久久久不卡| 国产成人系列免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产单亲对白刺激| 欧美日韩黄片免| 色播亚洲综合网| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产区一区二久久| 国产高清视频在线播放一区| 久久久久久久久久久久大奶| 男男h啪啪无遮挡| 久久精品国产清高在天天线| 欧美黄色淫秽网站| 国产高清视频在线播放一区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国产精品 国内视频| netflix在线观看网站| 亚洲,欧美精品.| 操美女的视频在线观看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 18禁观看日本| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产精品野战在线观看| 久久狼人影院| 一级作爱视频免费观看| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲av成人一区二区三| 男女下面进入的视频免费午夜 | 看免费av毛片| 精品人妻在线不人妻| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| www日本在线高清视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 极品人妻少妇av视频| 国产亚洲av高清不卡| 精品国产乱码久久久久久男人| 多毛熟女@视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产伦人伦偷精品视频| 淫妇啪啪啪对白视频| 丁香欧美五月| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久国产成人精品二区| 亚洲全国av大片| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲黑人精品在线| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 一级毛片女人18水好多| 国产av一区二区精品久久| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 在线播放国产精品三级| 男女午夜视频在线观看| 麻豆av在线久日| 午夜日韩欧美国产| 亚洲男人天堂网一区| 国产激情久久老熟女| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 久久性视频一级片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 久久久久久久午夜电影| 人人澡人人妻人| 99re在线观看精品视频| 三级毛片av免费| 日韩中文字幕欧美一区二区| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品久久电影中文字幕| 久久人人精品亚洲av| 国产国语露脸激情在线看| 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一a级毛片在线观看| 女人精品久久久久毛片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 午夜久久久在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| bbb黄色大片| 少妇粗大呻吟视频| 成年人黄色毛片网站| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 99国产综合亚洲精品| 成人精品一区二区免费| 在线永久观看黄色视频| 男人操女人黄网站| 国产精品99久久99久久久不卡| 日韩三级视频一区二区三区| 国产区一区二久久| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲全国av大片| 无人区码免费观看不卡| 亚洲全国av大片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 老汉色∧v一级毛片| 一区在线观看完整版| 一区二区三区高清视频在线| 久99久视频精品免费| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美乱妇无乱码| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品欧美国产一区二区三| 午夜福利高清视频| 亚洲欧美激情综合另类| 波多野结衣av一区二区av| 成年女人毛片免费观看观看9| 午夜影院日韩av| 老司机福利观看| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 亚洲第一av免费看| 亚洲精品国产一区二区精华液| av在线播放免费不卡| √禁漫天堂资源中文www| 国产私拍福利视频在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址 | 久久久久久久久免费视频了| www.999成人在线观看| 一级毛片高清免费大全| 满18在线观看网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡|