超低頻經顱磁刺激治療以失眠為主的心理亞健康患者的效果觀察

嚴偉良　占建華　趙建利　董瑩盈　趙世苗

[摘要] 目的 探討ILF-TMS治療以失眠為主的心理亞健康患者的效果和安全性。 方法 將2017年1月～2018年7月在本院心理障礙科門診治療的以失眠為主的心理亞健康患者87例隨機分為觀察組和對照組。兩組在應用同劑量艾司唑侖的基礎上，對照組給予ILF-TMS偽刺激，觀察組給予ILF-TMS磁刺激治療。并應用SHMS V1.0之心理亞健康量表觀察心理康復效果，用PSQI量表評定睡眠康復效果，應用TESS量表評定安全性。 結果 干預末，觀察組心理亞健康的正向情緒、心理癥狀、認知功能評分均較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.87、2.53、2.13，P<0.05）;PSQI評分較對照組低，差異有統(tǒng)計學意義（t=5.91，P<0.05）;觀察組發(fā)生不良反應2例，對照組發(fā)生不良反應9例，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.92，P<0.05）。 結論 ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖片治療以失眠為主的心理亞健康患者的心理康復、睡眠康復效果比單純應用艾司唑侖片好，且安全性高，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞] 超低頻經顱磁刺激（ILF-TMS）;失眠;心理亞健康;神經遞質

[中圖分類號] R740 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] B ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）25-0080-05

Observation on the effect of ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation in the treatment of mental sub-health patients with insomnia

YAN Weiliang1 ? ZHAN Jianhua2 ? ZHAO Jianli1 ? DONG Yingying1 ? ZHAO Shimiao1

1.Department of Psychiatry and Psychology， Shaoxing 7th People's Hospital， Shaoxing 312000， China; 2.Sleep Treatment Center， Shaoxing 7th People's Hospital， Shaoxing 312000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of ILF-TMS in the treatment of patients with insomnia-based mental sub-health. Methods A total of 87 patients with insomnia-based mental sub-health who were treated in the outpatient department of mental disorder in our hospital from January 2017 to July 2018 were randomly divided into the observation group and the control group. Both groups were given the same dose of estazolam. The control group was given ILF-TMS pseudo-stimulation， and the observation group was given ILF-TMS magnetic stimulation for treatment. The mental sub-health scale of SHMS V1.0 was applied to observe the mental rehabilitation effect. The sleep rehabilitation effect was assessed using the PSQI scale. The safety was assessed using the TESS scale. Results At the end of the intervention， the scores of positive emotion， mental symptoms and cognitive function scores of the mental sub-health in the observation group were faster than those in the control group， and the differences were statistically significant（t=2.87， 2.53， 2.13， P<0.05）; the PSQI score was lower than the control group， and the difference was statistically significant（t=5.91， P<0.05）; two cases of adverse reactions were observed in the observation group， and nine cases of adverse reactions were observed in the control group. The difference was statistically significant（χ2=4.92， P<0.05）. Conclusion ILF-TMS combined with estazolam tablets in the treatment of patients with insomnia-based mental sub-health is better than the application of estazolam tablets alone in terms of mental rehabilitation effect and sleep rehabilitation effect， and the safety is high， which is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation（ILF-TMS）; Insomnia; Mental sub-health; Neurotransmitter

心理亞健康指介于心理健康和心理疾病間的中間狀態(tài)[1]，一般各項醫(yī)學檢查結果正常，或雖有偏離卻不符合臨床疾病的診斷標準[2]。國內報道，亞健康狀態(tài)失眠的發(fā)生率高達30%[3]。臨床治療以藥物為主，但因嗜睡、乏力、便秘等不良反應，患者治療依從性差。磁刺激是一種對大腦神經細胞實施無創(chuàng)刺激的新型技術，被廣泛應用于抑郁癥、精神分裂癥等多種神經精神疾病的研究和治療[4]，對腦神經和深部神經刺激具有更突出的優(yōu)勢[5]。本課題組應用超低頻經顱磁刺激（infra-low-frequency transcranial magnetic stimulation，ILF-TMS）治療以失眠為主的心理亞健康患者，旨在觀察ILF-TMS 對以失眠為主的心理亞健康患者治療效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自于2017年1月～2018年7月在本院心理障礙科門診治療的以失眠為主的心理亞健康者，入組標準： ①年齡18～60周歲;②亞健康量表（sub-health measurement scale version1.0，SHMS V1.0）[6]測評：心理亞健康分量表<67分;③匹茲堡睡眠質量指數(shù)（pittsburgh sleep quality index，PSQI）[7]測評≥7分;④臨床表現(xiàn)[8]：睡眠潛伏期（SL）延長，入睡時間>30 min;睡眠維持障礙，夜間覺醒次數(shù)>2次或凌晨早醒;睡眠質量下降;總睡眠時間（TST）縮短，通常少于6 h;同時伴有日間功能障礙;⑤經醫(yī)院倫理委員審核確認符合醫(yī)學科研倫理要求;研究對象接受告知并同意參與本次研究;⑥文化程度初中以上。排除標準[9]：①睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;②已經接受與睡眠相關的中、西醫(yī)藥物治療、針灸推拿治療、心理治療者;③被確診罹患焦慮、抑郁心理疾病和精神疾病者;④嚴重軀體疾病和腦器質性疾病者;⑤顱內、心臟或軀體其他部位有金屬物置入者。共納入87例患者，應用隨機數(shù)表法分為觀察組（43例）和對照組（44例）;其中，觀察組中，男20例，女23例，平均年齡（32.16±6.18）歲，平均病程（2.26±0.25）月;對照組中，男21例，女23例，平均年齡（33.25±5.35）歲，平均病程（2.29±0.88）月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，至研究結束兩組患者均無脫落。見表1。

表1 ? 兩組患者一般資料分析

1.2 方法

兩組均給予口服艾司唑侖片（Estazolam Tablets）（上海信誼藥廠有限公司，批號：05140501規(guī)格：1 mg/片）1～2 mg/d治療。同時分別進行以下干預。

1.2.1 研究組 ?應用深圳康立高科技有限公司生產的 KF10 型ILF-TMS進行磁刺激治療。磁場強度 500 GS，頻率<0.2 Hz，治療模式：①睡眠潛伏期（SL）延長，入睡時間>30 min，采用γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）;②夜間覺醒次數(shù)>2次或凌晨早醒;睡眠質量下降;總睡眠時間（TST）縮短，通常少于6 h;同時伴有日間功能障礙，采用GABA+5-HT;治療時患者取平臥位或坐位，戴上治療帽，頭部伸入帽子的深度一般為帽沿離眉上1～2 cm處;治療時間：每天1次，每次30 min。5次/周，10次為1個療程。

1.2.2 對照組 ?予以深圳康立高科技有限公司生產的 KF10 型ILF-TMS行偽刺激，即將治療帽帽沿置于距離患者頭頂部10～15 cm處，使主機在正常工作時不能對大腦產生實際的磁刺激作用。但治療參數(shù)、治療時間及治療模式等均與觀察組一致。

兩組應用LF-TMS磁刺激治療2 周，總觀察時間8 周。

1.3 評價標準

1.3.1 心理亞健康康復評定[6] ?采用SHMSV1.0量表判定亞健康轉歸狀態(tài)之心理亞健康量表，涉及12個條目，表達了正向情緒、心理癥狀和認知功能3個方面的健康狀況，分數(shù)越高，健康狀況越好。國內研究數(shù)據(jù)已顯示該量表具有良好的信度與效度[10-11]。

1.3.2 睡眠康復評定[7] ?采用PSQI量表[7]包括7項成分，分別是主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物應用及日間功能評價，每個成分按0～3計分，累計各成分得分即為PSQI總分。總分越高，表明睡眠質量越差?？偡帧?分，診斷為失眠。

1.3.3 安全性評定[12] ?采用治療中副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定安全性。

1.3.4 療效判定[13] ?①根據(jù)治療前后PSQI評分對患者的療效進行評定，所有評測均由對本研究不知情的康復醫(yī)師進行，減分率=[（治療前總分-治療后總分）/治療前總分]×100%。②療效評定標準：痊愈：減分率≥75%;顯效：減分率50%～74%;有效：減分率30%～49%;無效：減分率<30%。

1.4 統(tǒng)計學方法

效果分析采用意向性分析（ITT），所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用Ridit分析比較兩組臨床療效;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組心理亞健康康復比較

干預前，兩組間心理亞健康的正向情緒（t=0.01，P>0.05）、心理癥狀（t=0.06，P>0.05）、認知功能（t=0.38，P>0.05）各因子分值差異均無統(tǒng)計學意義;干預末，正向情緒、心理癥狀、認知功能的因子分均有升高，但觀察組分值上升比對照組快，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），同組干預前與干預末比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。提示ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖片治療以失眠為主的心理亞健康患者的心理康復較單純應用艾司唑侖片好。

2.2 兩組干預前后PSQI總分變化比較

干預前，兩組PSQI總分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;干預末，觀察組分值下降迅速，與入組時比較，t=20.20，P<0.05;與對照組比較，t=5.91，P<0.05。見表3。

2.3 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為93.02%，對照組總有效率為77.27%，U=2.03，P<0.05，提示ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖片治療以失眠為主的心理亞健康患者的睡眠康復較單純應用艾司唑侖片好。見表4。

2.4 兩組安全性比較

觀察組出現(xiàn)副反應2例，其中，頭暈1例、便秘1例;對照組副反應9例，其中，頭暈2例、頭痛5例，便秘2例。兩組間單項比較，頭痛項差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.18，P<0.05），總發(fā)生例數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.92，P<0.05）。觀察組TESS評分（1.96±0.39）分，對照組（2.14±0.22）分，經統(tǒng)計分析，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.66，P<0.05），提示ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖片治療以失眠為主的心理亞健康患者的安全性較單純應用艾司唑侖片高。

3 討論

心理亞健康患者有不同程度的負性心理，而負性心理對睡眠的影響已成定論[14-15]。睡眠-覺醒神經生化機制認為[16]，睡眠起源于神經元水平，在清醒期神經元突觸維持著正常的神經傳遞及調節(jié)作用，睡眠則可保護突觸超級結構的穩(wěn)定性，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、多巴胺（Dopamine，DA）、食欲素（Orexin）、谷氨酸（glutamic acid，GLU）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）、褪黑素（melatonin）、γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）等神經遞質對于調節(jié)睡眠-覺醒神經元活動有著重要的作用。有研究表明，腦內神經遞質改變及不平衡是失眠的重要病因[17-18]，侯紅艷等[19]應用心理癥狀量表SCL-90對100例心理壓力嚴重的亞健康人員的神經遞質（GABA、Glu、5-HT、DA、ACh、NA）水平進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)GABA、5-HT、DA、ACh、NE神經遞質水平均低于正常。于榮賢等[20]報道亞健康失眠主要是GABA活動異常所致，GABA可使慢波睡眠Ⅱ期和快動眼睡眠期延長，攝取GABA者比無攝入GABA者更容易入睡，熟睡度更高。而5-HT與睡眠-覺醒周期關系極為密切，當5-HT與5-HT受體結合后可以通過抑制睡眠活性細胞而促進睡眠[21]。因此，有負性心理的人可以引起睡眠障礙，而調節(jié)GABA、5-HT等神經遞質可以改善睡眠。這些理論和研究結果為本研究應用GABA、GABA+5-HT磁刺激治療模式提供了理論和實踐依據(jù)。

ILF-TMS依據(jù)經顱磁刺激（TMS）的治療原理，利用脈沖磁場穿透顱骨作用于中樞神經系統(tǒng)，增強腦部神經遞質（GABA、Glu、5-HT、DA、ACh、NA、興奮遞質3、興奮遞質6、和抑制遞質13）的調節(jié)。與睡眠-覺醒神經生物機制闡述的神經遞質高度一致。近年來被臨床廣泛應用于焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥陰性癥狀等疾病的治療[22-23]。本研究通過ILF-TMS治療儀的磁場波激發(fā)人體大腦中的GABA、5-HT遞質水平，結果發(fā)現(xiàn)，8周末觀察組的心理亞健康分值上升比對照組快，PSQI評分分值也比對照組的分值下降快，結果證實了ILF-TMS對以失眠為主的心理亞健康患者的心理康復和睡眠康復均有良好的作用。其促睡眠效果與陳孫克等[24]報道相一致。分析ILF-TMS的促睡眠作用，認為與ILF-TMS能夠抑制大腦皮質興奮性[9]有關。ILF-TMS通過產生與GABA、5-HT慢突觸電位頻率相同的感應電流，模擬它們的慢突觸后電位作用對神經細胞本身產生的動作電位進行有效調節(jié)[25]，從而促進GABA、5HT的釋放，下調神經元活性并減慢神經傳導速度，抑制非特異性投射系統(tǒng)腦干網(wǎng)狀結構突觸聯(lián)系，進而減弱患者腦干上行網(wǎng)狀激動系統(tǒng)功能，增加非快速眼球運動睡眠，從而改善患者睡眠質量[26]。

另外，ILF-TMS作用于全腦，通過顱骨傳導，最終作用于腦內深層次組織，影響了大腦功能網(wǎng)絡關聯(lián)，使頂葉內部、頂葉與中央?yún)^(qū)節(jié)點間的關聯(lián)程度統(tǒng)一增強，額葉與枕葉、額葉與頂枕葉節(jié)點間的關聯(lián)程度統(tǒng)一減弱[27]，這種調控腦組織代謝和電生理平衡功能促進了心理亞健康的心理康復[28]。

艾司唑侖片屬于苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥，具有抗焦慮、抗癲癇、鎮(zhèn)定、肌肉松弛劑等作用，屬國家基本藥物[29]。它主要作用于苯二氮■受體，加強中樞神經內GABA受體，影響邊緣系統(tǒng)功能而起到抗焦慮、抗癲癇、鎮(zhèn)定等作用[30]。并可明顯縮短或取消NREM睡眠第四期，阻滯對網(wǎng)狀結構的激活。本研究應用該藥作為ILF-TSM治療失眠的對照研究，更能說明ILF-TSM治療失眠的臨床效果。

經本研究對照觀察，結果顯示，ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖相比于單獨服用艾司唑侖安全性高，主要差異表現(xiàn)在單獨服用艾司唑侖患者發(fā)生頭痛5例，而ILF-TMS聯(lián)合艾司唑侖患者沒有發(fā)生（χ2=5.18，P<0.05），分析這一原因，可能與ILF-TMS激發(fā)了人腦中GABA和5-HT神經遞質的下列功能有關：①GABA可以抑制血管緊張素Ⅰ轉換酶（ACE）的活性，達到擴張血管，降低血壓的作用;還可能通過調節(jié)額葉皮質中的一氧化氮含量發(fā)揮抗焦慮、鎮(zhèn)靜安神、放松心情作用[20];②5-HT可通過結合不同受體發(fā)揮不同的痛覺調制作用，通過結合5-HT1B/1D受體發(fā)揮抑制疼痛的作用[31]。③可能是ILF-TSM只是通過磁場波作用于全腦，調節(jié)人體本已存在的神經遞質，不影響其他靶器官的作用。而艾司唑侖片是經口服入人體血液運行，在作用于中樞神經內GABA受體，影響邊緣系統(tǒng)功能的同時，也影響了其他靶器官，使不良反應的發(fā)生率增加。

綜上所述，ILF-TMS可以輔助促進睡眠康復，減少藥物治療引起的不良反應，值得臨床推廣應用。由于本研究樣本量小，因此，今后還有待于擴大樣本，以進一步觀察研究ILF-TMS治療以失眠的神經遞質的相關性機制。

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（收稿日期：2019-03-04）