大咯血行支氣管動(dòng)脈栓塞的栓塞材料研究進(jìn)展

姚遠(yuǎn) 焦德超 陳建建 周學(xué)良 韓新巍

大咯血指24 h內(nèi)的咯血量達(dá)為100～1000 ml（一般認(rèn)為是300～600 ml）[1]。臨床上發(fā)生大咯血的原因多為肺結(jié)核和支氣管擴(kuò)張，且咯血部位多為支氣管動(dòng)脈[2]。一旦發(fā)生大咯血，患者極易出現(xiàn)窒息、休克甚至死亡[3]，內(nèi)科保守治療病死率高達(dá)50%以上，行急性期外科手術(shù)治療的病死率也在30%～40%，且多數(shù)患者來(lái)不及施行或無(wú)法耐受病變肺葉切除手術(shù)[4-5]。20世紀(jì)70年代，Remy等[6]首次報(bào)道了用海綿樣栓塞劑栓塞支氣管動(dòng)脈達(dá)到了很好的止血效果。自此支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)（BAE）得到蓬勃發(fā)展，對(duì)于大咯血的治療也進(jìn)入了介入微創(chuàng)治療的新時(shí)代。然而，栓塞材料的選擇并沒(méi)有絕對(duì)意義上的優(yōu)劣且多存在多種栓塞材料聯(lián)合應(yīng)用的情況。本文旨在探討彈簧圈、液體栓塞材料、顆粒、微粒、微球等常用栓塞材料的特性和用途，為臨床的選擇提供參考。

一、BAE的原理

BAE是通過(guò)特殊導(dǎo)管將栓塞材料定向注入到支氣管動(dòng)脈，用以閉塞責(zé)任血管，繼而達(dá)到快捷止血的目的[7]。支氣管接受肺循環(huán)系統(tǒng)和支氣管循環(huán)系統(tǒng)雙重血供，而肺咯血90%～92%來(lái)源于支氣管動(dòng)脈，故栓塞支氣管動(dòng)脈能立竿見(jiàn)影的進(jìn)行止血，且不會(huì)造成嚴(yán)重的肺缺血性壞死。BAE的止血機(jī)制包括:（1）栓塞材料直接堵塞血管破裂口，立即止血；（2）栓塞責(zé)任血管，減少遠(yuǎn)端的血管壓力及血流量，血小板在遠(yuǎn)端流速減慢的破裂口部位聚集，繼而啟動(dòng)內(nèi)源性和外源性凝血途徑，以局部血栓封堵破裂口而達(dá)到止血效果[8]。

二、栓塞材料的種類及應(yīng)用

1.彈簧圈:彈簧圈屬于機(jī)械栓塞材料的一大類，按照控制方式可分為游離彈簧圈、電解可脫性彈簧圈（GDC）、機(jī)械可脫性彈簧圈（MDS-N）、水解脫彈簧圈等。它們?cè)趯?dǎo)絲的牽引下可以輕松的通過(guò)尺寸合適的微導(dǎo)管進(jìn)入，用于保護(hù)正常組織，對(duì)損傷的血管進(jìn)行內(nèi)結(jié)扎處理，并可處理已經(jīng)行微粒栓塞的血管。

彈簧圈在BAE治療大咯血中多用作輔助栓塞材料，用于栓塞支氣管動(dòng)脈主干加強(qiáng)栓塞效果，在其他栓塞材料注入血管末梢之后，在血管近端填置彈簧圈可以保證病變區(qū)域栓塞的穩(wěn)固性，避免遠(yuǎn)端因?yàn)檠鞯臎_刷而導(dǎo)致栓塞劑的松動(dòng)[9]。李福山等[10]將80例大咯血患者平均分為兩組，實(shí)驗(yàn)組采用栓塞微球+彈簧圈進(jìn)行栓塞，對(duì)照組采用栓塞微球栓塞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的有效率明顯高于對(duì)照組。金雨虹等[11]用含纖維鉑金彈簧圈+聚乙烯醇（PVA）顆粒行BAE治療23例大咯血患者，術(shù)后隨訪2～18個(gè)月，結(jié)果顯示止血成功率為95.65%，近期復(fù)發(fā)率為9.52%，中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為0，且并發(fā)癥少而輕，對(duì)癥治療后均緩解。需要注意的是，在使用聯(lián)合治療方案的時(shí)候原則上應(yīng)該先用其他材料栓塞末梢血管，復(fù)查支氣管動(dòng)脈造影，待末梢基本栓塞完全之后，再通過(guò)微導(dǎo)管置入彈簧圈。

2.氰基丙烯酸正丁酯（NBCA）:NBCA是一種低黏度的液體栓塞劑，其一旦與血液的電解環(huán)境接觸就立即發(fā)生聚合。將NBCA稀釋到油性的碘造影劑（如碘化油）中可以延緩聚合時(shí)間，或者將其酸化也可達(dá)到類似目的，可使這種膠狀物能夠在發(fā)生聚合之前到達(dá)注射部位遠(yuǎn)端的靶位點(diǎn)。相比于其他類型的栓塞劑，NBCA有諸多優(yōu)勢(shì):（1）與碘油混合后顯像效果更好。（2）可制備不同濃度的NBCA，繼而人為調(diào)控凝固時(shí)間。（3）其液態(tài)特性更容易注入末梢血管。（4）NBCA注入血管呈混凝土式栓塞，再通率低[12]。但應(yīng)該警惕的是在注射NBCA后退出微導(dǎo)管時(shí)，黏附在微導(dǎo)管尖端的NBCA可能會(huì)分離[13]。同時(shí)作為液態(tài)栓塞劑，栓塞后組織壞死的可能性也較大[14]。

目前NBCA廣泛用于顱內(nèi)動(dòng)靜脈血管畸形、食管靜脈曲張及外周血管的栓塞[15]。嚴(yán)倩等[12]通過(guò)回顧性研究發(fā)現(xiàn)相比于微球栓塞組（28.8%），NBCA組的咯血復(fù)發(fā)率（16.3%）更低。Woo等[16]報(bào)道相比于PVA顆粒栓塞支氣管動(dòng)脈，NBCA栓塞能顯著提高患者的1年生存率（88%vs.77%），但其安全性和有效性還需要更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

3.顆粒/微粒:顆粒/微粒栓塞劑適用于各種富血管性實(shí)質(zhì)臟器腫瘤和動(dòng)脈出血性病變的栓塞治療（表1）。目前臨床常用的栓塞材料包括明膠海綿（GSP）和PVA。PVA在體內(nèi)不降解，屬于永久性栓塞材料且不溶于水，具有良好的生物相容性，其易在血管內(nèi)聚集堵塞血管的同時(shí)還可以繼發(fā)形成血栓，減少栓塞以后局部區(qū)域側(cè)支循環(huán)的建立；GSP在機(jī)體內(nèi)14～90 d被組織吸收，屬于臨時(shí)栓塞劑，其具有良好的可壓縮性和遇水膨脹性，且無(wú)生物毒性和抗原性，在進(jìn)入血管之后，在機(jī)械性堵塞責(zé)任血管的同時(shí)誘發(fā)血栓和血管壁的炎癥反應(yīng)，能很好地治療咯血[17]。

表1 顆粒/微粒栓塞劑的分類及應(yīng)用

袁欣等[18]對(duì)比分析了GSP和PVA顆粒治療因支擴(kuò)和肺結(jié)核所致大咯血的療效，結(jié)果顯示使用GSP患者術(shù)后1周內(nèi)的治愈率數(shù)值雖低于使用PVA的患者（支擴(kuò)組:70.4%vs.77.9%；肺結(jié)核組:45.8%vs.47.2%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而使用GSP患者的1年復(fù)發(fā)率高于使用PVA的患者（支擴(kuò)組:22.2%vs.10.3%；肺結(jié)核組:28.8%vs.22.2%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張萬(wàn)壯等[19]認(rèn)為單純使用GSP栓塞的1年復(fù)發(fā)率高達(dá)30.61%，而采用三丙烯微球聯(lián)合GSP可以有效降低復(fù)發(fā)率至6.12%。但目前尚未對(duì)大咯血的具體病因進(jìn)行分組，以后的臨床研究可按大咯血的病因進(jìn)行亞組分析，因?yàn)榭┭牟∫虿煌苯佑绊懰ㄈ男Ч八ㄈ牧系倪x擇。

4.微球:見(jiàn)表2。微球是指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。制備微球的載體材料很多，主要分為天然高分子微球（如淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球、殼聚糖等）和合成聚合物微球（如聚乳酸微球）。微球具有良好的生物相容性，安全可靠且無(wú)排他反應(yīng)，其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在于具有良好的可變彈性，不堵塞微導(dǎo)管；球形結(jié)構(gòu)更好的適形血管且在血液中可懸浮到血管遠(yuǎn)端，栓塞更均勻和牢固；使用過(guò)程中無(wú)需溶脹、大小可控、型號(hào)齊全。

Kucukay等[20]報(bào)道了 Embosphere微球（700～900 μm）栓塞支氣管動(dòng)脈治療大咯血的有效率高達(dá)91.9%。Corr[21]認(rèn)為對(duì)于無(wú)法耐受手術(shù)且危及生命的大咯血患者，采用微球栓塞支氣管動(dòng)脈是一個(gè)最有效且安全的方案。李成等[22]用Embosphere微球行BAE治療中晚期肺癌大咯血，復(fù)發(fā)率低，并發(fā)癥少，止血效果確切。在使用過(guò)程中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇微球直徑的大小，避免過(guò)小的微球通過(guò)支氣管動(dòng)脈、肺靜脈進(jìn)入體循環(huán)，造成異位栓塞。

表2 撲異構(gòu)酶Ⅱα啟動(dòng)子各調(diào)控因子的DNA引物（±s）

表2 撲異構(gòu)酶Ⅱα啟動(dòng)子各調(diào)控因子的DNA引物（±s）

類別 核心材質(zhì) 保存方式 特點(diǎn) 適應(yīng)證8Spheres適形栓塞微球 聚乙烯醇 生理鹽水溶液 可壓縮70%富血管型實(shí)質(zhì)型器官惡性腫瘤海藻酸鈉微球 海藻酸鈉 氯化鈣溶液3～6個(gè)月內(nèi)降解 實(shí)體性腫瘤，動(dòng)脈性出血，外傷導(dǎo)致的實(shí)質(zhì)臟器出血，血管畸形，甲亢，脾亢Embosphere微球 丙烯酸聚合物微球+豬凝膠 生理鹽水溶液 可暫時(shí)壓縮33%動(dòng)靜脈畸形，子宮纖維瘤，動(dòng)脈出血性疾病

三、小結(jié)

用于BAE的栓塞材料有多種分類:按照栓塞血管時(shí)間長(zhǎng)短分短期、中期和長(zhǎng)期三種；按照能否被機(jī)體吸收分為可吸收和不可吸收兩種；按照性質(zhì)可分為自體物質(zhì)、對(duì)機(jī)體無(wú)活性作用物質(zhì)和放射性微粒等。通過(guò)對(duì)近十年文獻(xiàn)的回顧，發(fā)現(xiàn)栓塞材料的選擇具有實(shí)效性、發(fā)展性和創(chuàng)新性。不斷衍生出新的栓塞材料，但這并不意味著要盲目應(yīng)用新材料而淘汰舊的材料，對(duì)于合并動(dòng)靜脈瘺的患者，并不推薦使用微球栓塞，因?yàn)橹睆捷^小的微球容易通過(guò)動(dòng)靜脈瘺進(jìn)入體循環(huán)造成異位栓塞，而應(yīng)該選擇傳統(tǒng)的彈簧圈和明膠海綿。很多臨床研究證實(shí)新興材料（微球）聯(lián)合傳統(tǒng)栓塞材料（彈簧圈、明膠海綿）也能提高大咯血治療的有效率[4，8-9，18]。大咯血的病因不同，選擇栓塞材料原則上也應(yīng)該有所差異，比如對(duì)于慢性結(jié)核等侵襲性和廣泛性較大的疾病，采用NBCA等液體栓塞劑似乎不太可能在頻繁招募新的喂養(yǎng)血管的疾病中生效[16]。新材料在不斷的改良中克服了很多傳統(tǒng)材料的缺陷，以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮更好的治療效果；但是也應(yīng)重視其不足之處，合理規(guī)范地選擇和運(yùn)用栓塞材料，盡可能使大咯血患者受益。