年齡相關(guān)性黃斑變性診斷與治療規(guī)范△
——2018年英國專家共識解讀

邵毅 周瓊

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是一種無痛的疾病，通常因進行性視力損害而使病情復(fù)雜化，它嚴重影響患者的生活質(zhì)量，尤其是老年人，這是一種導(dǎo)致失明的不可逆轉(zhuǎn)的疾病，是全球第三大常見致盲性眼病，也是西方國家老年人不可逆轉(zhuǎn)失明的最常見原因。近年來，亞洲的AMD發(fā)病率也有所增加。盡管AMD不是中國人視力喪失的主要原因，但隨著人口老齡化加劇，AMD的發(fā)病率逐漸上升。一項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中國發(fā)達城市的AMD發(fā)病率高達15.5%[1]。AMD是一種隨著年齡變化而發(fā)生的疾病，無任何其他明顯的病因，主要發(fā)生在視網(wǎng)膜中央?yún)^(qū)域即黃斑區(qū)，有時伴有新生血管形成即濕性AMD(wet age-related macular degeneration，wAMD)，它是黃斑變性最常見的形式。脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是wAMD的重要病理特征，缺乏及時的干預(yù)可能導(dǎo)致嚴重的后果，視力可在1 a內(nèi)減少3行，在2 a內(nèi)減少4行[2-3]。因此，對該病的診斷和治療需要更多的關(guān)注。近年來，國內(nèi)外對AMD的研究均有較大的進展，英國國家衛(wèi)生和臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)發(fā)布了最新的AMD診斷與治療指南[4]，目前國內(nèi)許多眼科醫(yī)師對該指南了解較少，因此，本文即對該指南所述的AMD分類、診斷和治療進行解讀，以幫助廣大眼科同行提高對AMD診療的理解。

1 AMD的分類及診斷

1.1 AMD的分類目前已經(jīng)提出了各種AMD的分類方法。本指南考慮了最佳方法，主要分為以下6類：正常眼、早期AMD、晚期AMD(不確定期)、晚期AMD(濕性活躍期)、晚期AMD(干性期)以及晚期AMD(濕性非活躍期)，并建議區(qū)分“早期”和“晚期”疾病，以及在“晚期”疾病中，“濕性非活躍期”(具有不可逆結(jié)構(gòu)損傷的新生血管性疾病)不能與“干性期”(非新生血管性疾病，包括地圖狀萎縮)相混淆，另一類晚期AMD(不確定期)被引入，以反映罕見的亞型。

1.2 AMD的診斷AMD的診斷主要依據(jù)眼底血管造影、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)、眼底自發(fā)熒光、共焦激光眼底成像等檢查方法[5]。根據(jù)指南提出的AMD的分類方法，其具體的診斷方式如下：(1)正常眼：沒有AMD的征象或僅有小(“硬”)玻璃膜疣(<63 μm)。(2)早期AMD：進展風(fēng)險低：中等大小玻璃膜疣(≥63 μm且<125 μm)或色素異常；中度進展風(fēng)險：大玻璃膜疣(≥125 μm)或網(wǎng)狀玻璃膜疣或中度玻璃膜疣伴有色素異常；進展風(fēng)險高：大的玻璃膜疣(≥125 μm)伴有色素異?；蚓W(wǎng)狀玻璃膜疣伴有色素異?；驔]有顯著視力喪失的卵黃樣病變(最佳矯正視力優(yōu)于6/18)或萎縮小于175 μm，不涉及黃斑中心凹。(3)晚期AMD(不確定期)：視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)變性和功能障礙(在沒有新生血管形成的情況下，退行性AMD的變化伴有視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液)；無新生血管形成的漿液性色素上皮脫離(pigment epithelium detachment,PED)。(4)晚期AMD(濕性活躍期)：經(jīng)典脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)；隱匿性(纖維血管PED和漿液性PED與新生血管形成)；混合(最大或最低限度經(jīng)典的CNV與隱匿性CNV)；視網(wǎng)膜血管瘤增生(retinal angiomatous proliferation,RAP)；息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)。(5)晚期AMD(干性期)：地圖狀萎縮(在沒有新生血管性AMD的情況下)；與以下相關(guān)的顯著性視力喪失(6/18或更差)：密集或融合的玻璃膜疣或晚期色素變化和(或)萎縮或卵黃樣病變。(6)晚期AMD(濕性非活躍期)：纖維瘢痕；繼發(fā)于RPE撕裂的黃斑中心凹萎縮或纖維化；萎縮[RPE和(或)視網(wǎng)膜缺失或變薄]；囊性變性(持續(xù)性視網(wǎng)膜內(nèi)積液或管狀物對治療無反應(yīng))；對側(cè)眼仍可能發(fā)展或晚期復(fù)發(fā)(濕性活動期)。除上述診斷外，有以下危險因素的患者也需警惕AMD的發(fā)生：(1)老年人；(2)另一眼患AMD；(3)有AMD家族史；(4)抽煙；(5)高血壓患者；(6)身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥30 kg·m-2；(7)維生素、類胡蘿卜素和礦物質(zhì)攝入量過少；(8)高脂肪飲食；(9)缺乏運動。

2 治療

干性AMD因致病因素尚未明確，高危因素多，缺乏動物模型等原因，至今仍未有明確有效的治療方法，且地圖狀萎縮的晚期才會累及黃斑中心凹影響中心視力，故多數(shù)干性AMD患者就診時已是晚期，目前干性AMD的治療以抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、營養(yǎng)神經(jīng)等方法為主[6]。濕性AMD 的特點是視網(wǎng)膜下CNV的形成，并會導(dǎo)致滲出、出血、視網(wǎng)膜水腫等，嚴重影響視力，濕性AMD目前的治療方式包括激光光凝、光動力療法、手術(shù)治療及藥物治療。

2.1 干性AMD的治療年齡相關(guān)眼病研究(age-related eye disease study，AREDS)試驗結(jié)果表明，大劑量補充抗氧化劑，如維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、鋅、銅對降低早期AMD發(fā)病率具有統(tǒng)計學(xué)意義。但有研究顯示，鋅和銅對AMD的預(yù)防作用并不確定[7-8]。由于干性AMD的發(fā)生與慢性炎癥有一定的關(guān)系[9-10]，故而抑制炎癥反應(yīng)可能對干性AMD有一定的療效。目前抑制炎癥藥物，如選擇性補體C3抑制劑Compstatin、人單克隆抗體 RN6G 和 GSK933776、醋酸格拉替雷等正在臨床試驗中[6]。干性AMD最新的研究中提出了自噬靶向治療[11]、線粒體靶向治療[12]、小熱休克蛋白治療[13]，這些方法的出現(xiàn)為干性AMD的治療提供了新的發(fā)展前景。

2.2 濕性AMD的治療

2.2.1 抗血管生成療法血管內(nèi)皮生長因子A (vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)是一種炎癥細胞趨化因子，可促進血管內(nèi)皮細胞的分裂和增殖以及新生血管形成[14-15]。抗VEGF藥物的應(yīng)用被認為是新生血管性AMD的標(biāo)準治療方法[16]。有研究顯示，抗VEGF藥物在治療由VEGF-A引起的CNV中具有很高的療效[17]，主要包括雷珠單抗、哌加他尼、阿柏西普等。雷珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，它的受體結(jié)合位點是VEGF-A，而已知VEGF-A可以促進血管生成和滲漏并引起wAMD。雷珠單抗的結(jié)合阻止或阻礙了血管內(nèi)皮細胞表面上的血管受體(VEGFR1和VEGFR2)的相互作用，抑制血管內(nèi)皮細胞增生，并減少血管滲漏到黃斑區(qū)域以延緩CNV的發(fā)展。2006年，美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準使用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療wAMD，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局于2011年12月批準其臨床應(yīng)用[18]。NICE指南上表示滿足以下情況的患者可考慮使用雷珠單抗治療wAMD：最佳矯正視力為6/12～6/96，黃斑中心凹沒有永久性的結(jié)構(gòu)性損傷，病變大小小于或等于最大線性維度的12個盤區(qū)，近期有證據(jù)表明疾病可能發(fā)生進展(如熒光血管造影顯示新生血管生長或近期視力發(fā)生變化)。哌加他尼是第一個被 FDA 批準用于治療滲出型年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的選擇性 VEGF 抑制劑，但并不能改善患者視力，故不推薦用于治療wAMD，目前正在接受哌加他尼治療的患者可以選擇繼續(xù)治療，直到他們和他們的臨床醫(yī)師認為適合停藥。阿柏西普是一種重組融合蛋白，可與 VEGF-A、B及胎盤生長因子特異性結(jié)合，且與雷珠單抗的效果相似[17],NICE指南提出目前正在接受注射用阿柏西普注射液治療的患者，可以繼續(xù)治療，直到他們和他們的臨床醫(yī)師認為適合停藥。有以下情況之一可考慮停止抗血管生成的治療：疾病表現(xiàn)穩(wěn)定，可考慮觀察而不給于抗VEGF治療，同時要進行相關(guān)的監(jiān)測及自我監(jiān)測；抗VEGF治療時患眼出現(xiàn)了嚴重的、逐漸的視力喪失，可考慮停藥；如果發(fā)展為晚期AMD(濕性非活動期)而沒有功能改善的前景，則停止抗VEGF治療。

2.2.2 光動力療法光動力療法為經(jīng)靜脈給予光敏劑，然后使用能量極低的激光照射病變部位的新生血管，使其破壞，但光動力療法可能會誘發(fā)角膜細胞凋亡、壞死，且復(fù)發(fā)率較高[19]。NICE指南上建議不要單獨為晚期AMD(濕性活躍期)提供光動力療法。作為晚期AMD(濕活性)的一線治療，不建議光動力療法作為抗VEGF的輔助手段。根據(jù)隨機對照試驗的研究結(jié)果，光動力療法作為抗VEGF的輔助治療，可用于晚期AMD(濕性活躍期)的二線治療。

2.2.3 激光光凝全視網(wǎng)膜光凝(pan retinal photocoagulation,PRP)是最早用于治療AMD的方法，主要是利用RPE和脈絡(luò)膜中的色素細胞吸收激光能量，傳導(dǎo)至鄰近組織，從而封閉新生血管，但該方法復(fù)發(fā)率較高，療效不持久[20-21]，且只適用于距離黃斑中心凹200 μm以外CNV，故而該療法的應(yīng)用受到了限制。

2.2.4 其他治療wAMD的治療方式還包括經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?transpupillary thermotherapy,TTT)[22],但該方法并發(fā)癥多，且視力也會隨著時間的推移顯著下降[23]。手術(shù)治療，如脈絡(luò)膜下新生血管取出術(shù)、360°及局部黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)、自體RPE細胞移植術(shù)，效果均不佳[24],后來出現(xiàn)的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜移植術(shù)被證實有一定的療效[25-26]。

3 AMD患者非藥物管理

3.1 患者支持應(yīng)注意AMD患者患抑郁癥的風(fēng)險增加。根據(jù)NICE關(guān)于慢性身體健康問題成人抑郁癥的指南，應(yīng)識別和控制抑郁癥。許多AMD患者有其他重要的合并癥，需及時治療，即使他們?nèi)栽诮邮芊e極治療，也應(yīng)立即向所有AMD患者提供視力損害證明?？紤]為AMD患者提供低視力服務(wù)，除此之外，還要考慮以團體為基礎(chǔ)的康復(fù)計劃，以促進AMD患者的獨立生活，對雙眼中央視力喪失者應(yīng)進行偏心觀察訓(xùn)練。

3.2 監(jiān)控AMD任何病程的患者均不應(yīng)僅通過醫(yī)院來監(jiān)測病情進展。晚期AMD(干性)患者或已在醫(yī)院眼科治療后出院的AMD患者應(yīng)自我監(jiān)控其AMD，如果其視力發(fā)生變化，請盡快咨詢其眼保健專業(yè)人士。NICE指南建議AMD患者盡快向其眼保健專業(yè)人員報告以下任何新癥狀或變化：視力模糊或出現(xiàn)灰色斑塊；直線出現(xiàn)扭曲；視物顯小。鼓勵和支持可能缺乏信心的AMD患者自我監(jiān)測其癥狀，如果人們無法自行管理AMD，請與家人或護理人員討論AMD監(jiān)控技術(shù)(視情況而定)。對于接受晚期AMD監(jiān)測(濕性非活動)者，請在他們預(yù)約監(jiān)測時復(fù)查雙眼。應(yīng)為晚期AMD(濕性活動期)患者提供持續(xù)的OCT監(jiān)測，如果患者出現(xiàn)視力下降但OCT結(jié)果穩(wěn)定應(yīng)進行眼底檢查或眼底血管造影，如果OCT結(jié)果提示黃斑異常，但異常對治療沒有反應(yīng)應(yīng)考慮替代成像或替代診斷。