縱隔AB型胸腺瘤的病理學(xué)分型和臨床特征及預(yù)后探討

陳金平 周新成 王淑妍 董蕓蓉

胸腺瘤是指來源于胸腺上皮或向胸腺上皮分化的腫瘤，并不取決于淋巴細(xì)胞數(shù)量的多少，占胸腺腫瘤的70%耀80%[1]。幾乎所有的胸腺瘤都發(fā)生在成人，兒童十分少見[2]。胸腺瘤的常見部位是前上縱隔，偶見于后縱隔、頸部、甲狀腺內(nèi)、肺門、肺內(nèi)和胸膜[3-4]。胸腺瘤分為A、AB、B1、B2、B3型和少見的伴有淋巴細(xì)胞間質(zhì)的微結(jié)節(jié)胸腺瘤及化生型胸腺瘤。2015年WHO最新分類將A型進(jìn)一步分為經(jīng)典型A型胸腺瘤和不典型A型胸腺瘤[5]，所有胸腺瘤都具有低或中度惡性。在所有胸腺瘤中，發(fā)病率最高的是AB型胸腺瘤，約占總數(shù)的1/3[6]。本研究依據(jù)AB型胸腺瘤的組織形態(tài)學(xué)差異，將其分成3種類型，并對不同類型AB型胸腺瘤的臨床特征和預(yù)后作一分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本中心2013年10月至2019年1月病理診斷為縱隔AB型胸腺瘤的患者171例，其中男84例，女 87 例，年齡 26耀79（55依2）歲。多數(shù)患者無任何臨床癥狀，于體檢時(shí)行CT檢查偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)患者有輕度咳嗽、胸痛、活動后胸悶等癥狀。所有患者的腫瘤經(jīng)手術(shù)完整切除或另加周圍脂肪組織清掃。術(shù)后有86例患者獲得3年以上隨訪（隨訪截止日期為2019年1月）。

1.2 病理檢查與分型 切除的腫瘤標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，石蠟包埋，4滋m厚切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。并對切片作免疫組織化學(xué)染色（EnVision法），使用羅氏全自動免疫組化檢測儀，所用抗體為CD20、p63、CK5/6、TDT，均購自福州邁新生物有限公司。

1.3 臨床特征和預(yù)后分析 對已獲3年以上隨訪的86例3種類型AB型胸腺瘤患者的性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤史、家族腫瘤史、發(fā)生部位、瘤體大小、包膜侵犯情況、CD20免疫組化染色等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析比較，并了解有無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移及生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料組間比較采用列聯(lián)表x2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法?；颊?年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移發(fā)生率（預(yù)后）影響因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及病理特征 腫瘤外觀呈結(jié)節(jié)狀，切面灰白，質(zhì)韌，分葉狀，周圍有薄的纖維包膜，瘤體最大徑1.2耀12.5cm，平均3.9cm。根據(jù)形態(tài)特征不同，171例AB型胸腺瘤可分為3種類型，其中有膠原纖維分割A(yù)B混合型 102例（59.7%），CD20表達(dá)陽性率 97.1%（99/102），男54例，女48例；經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型有43例（25.1%），CD20表達(dá)陽性率 88.4%（38/43），男23例，女20例；經(jīng)典A+B型26例（15.2%），CD20表達(dá)陽性率30.8%（8/26），男7例，女19例。3種類型AB型胸腺瘤p63、CK5/6、TDT表達(dá)均（至少局部）陽性。

2.1.1 有膠原纖維分割A(yù)B混合型 腫瘤組織被膠原纖維分割成分葉狀結(jié)構(gòu)，淋巴細(xì)胞-上皮細(xì)胞混合巢團(tuán)周圍局部可見少許梭形細(xì)胞（圖1a，見插頁）;高倍鏡下上皮細(xì)胞呈卵圓形，可見小核仁，瘤細(xì)胞缺乏異型性（圖1b，見插頁）；免疫組化染色局部可見CD20陽性表達(dá)（圖1c，見插頁）。

2.1.2 經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型 該類型部分區(qū)域?yàn)榻?jīng)典A型，部分區(qū)域?yàn)楹S富淋巴細(xì)胞的膠原纖維分割形態(tài)（圖2a，見插頁）；免疫組化染色顯示AB混合型區(qū)域TDT彌漫陽性，而A型區(qū)域TDT陰性（圖2b，見插頁）；A型區(qū)域和AB混合型區(qū)域CK5/6均彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)（圖2c，見插頁）。

2.1.3 經(jīng)典A+B型 該類型整體形態(tài)像A型，只是局部淋巴細(xì)胞突然豐富（圖3a，見插頁）;免疫組化染色顯示局部區(qū)域可見豐富的淋巴細(xì)胞（TDT陽性），不可計(jì)數(shù)（＞10%背景的腫瘤上皮細(xì)胞）（圖3b，見插頁）；p63染色結(jié)果示富于上皮細(xì)胞的區(qū)域彌漫陽性表達(dá)，淋巴細(xì)胞豐富區(qū)域則散在陽性表達(dá)（圖3c，見插頁）。

圖1 有膠原纖維分割A(yù)B混合型（a：膠原纖維穿插分割，淋巴細(xì)胞上皮細(xì)胞巢呈拼圖樣排列，背景中淋巴細(xì)胞豐富，HE染色，×4；b：上皮細(xì)胞呈卵圓形，泡狀核，可見小核仁，HE染色，×40；C：CD20局灶陽性表達(dá)，EnVision法，×10）

圖2 經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型[a：左側(cè)為有膠原纖維分割的AB混合型區(qū)域，背景中淋巴細(xì)胞豐富（黑箭頭所示），右下為經(jīng)典型A型區(qū)域（白箭頭所示），A型區(qū)域與AB混合型區(qū)域之間有纖維分割，境界分明，HE染色，×4；b：有膠原纖維分割的AB混合型區(qū)域TDT強(qiáng)陽性（白箭頭所示），A型區(qū)域陰性（黑箭頭所示），EnVision法，×4；c：A型區(qū)域和有膠原纖維分割A(yù)B混合區(qū)域CK5/6均彌漫強(qiáng)陽性，EnVision法，×10]

圖3 經(jīng)典A+B型[a：形態(tài)類似于A型胸腺瘤，只是局部區(qū)域淋巴細(xì)胞豐富（白箭頭所示），HE染色，×4；b：TDT局灶陽性表達(dá)，顯示背景T淋巴細(xì)胞豐富，不可計(jì)數(shù)（白箭頭所示），EnVision法，×4；c：富于上皮細(xì)胞區(qū)域p63彌漫陽性表達(dá)（黑箭頭所示），富于淋巴細(xì)胞區(qū)域p63散在陽性表達(dá)（白箭頭所示），EnVision法，×10]

2.2 3種類型AB型胸腺瘤患者臨床特征比較 見表1。

由表1可見，3種類型AB型胸腺瘤患者年齡、手術(shù)類型、CD20染色比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 3種類型AB型胸腺瘤患者預(yù)后比較 86例獲得隨訪的患者中，隨訪期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移10例，無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移76例，3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為88.4%（76/86），無死亡患者。有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為96.2%（50/52），無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中位生存時(shí)間為35.9個(gè)月；經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為81.8%（18/22），無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中位生存時(shí)間為35.6個(gè)月；經(jīng)典A+B型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為66.7%（8/12），無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中位生存時(shí)間為29.0個(gè)月。log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示，3種不同類型AB型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=11.359，P＜0.05）。3種類型AB型胸腺瘤患者的生存曲線見圖源。

2.4 AB型胸腺瘤患者預(yù)后影響因素分析 將患者性別、年齡、CD20染色、包膜侵犯、手術(shù)方式、瘤體大小、腫瘤史、腫瘤家族史等臨床病理因素行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，有包膜侵犯是胸腺腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤切除+腫瘤周圍脂肪清掃可以降低胸腺腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，見表2。

3 討論

AB型胸腺瘤起源于胸腺髓質(zhì)區(qū)，傳統(tǒng)上將AB型胸腺瘤理解為簡單的A+B型[5-6]，2015版WHO最新胸腺瘤劃分標(biāo)準(zhǔn)中并沒有將AB型胸腺瘤按形態(tài)進(jìn)一步分類，然而筆者在日常工作中發(fā)現(xiàn)AB型胸腺瘤可分為有膠原纖維分割A(yù)B混合型、經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型、經(jīng)典A+B型3種類型。AB型胸腺瘤形態(tài)復(fù)雜多樣，兼有A型和B型胸腺瘤的部分形態(tài)特征，是胸腺瘤診斷的難點(diǎn)[7-11]，容易誤診。筆者觀察發(fā)現(xiàn)，B2+B3混合型胸腺瘤、B2型胸腺瘤、A型胸腺瘤易被誤診為AB型胸腺瘤。誤診原因在于B3型胸腺瘤與AB型胸腺瘤的A型區(qū)域形態(tài)有相似之處，即都是上皮細(xì)胞豐富而淋巴細(xì)胞稀少；B2型胸腺瘤與有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤形態(tài)有相似之處，即都是淋巴細(xì)胞豐富，而上皮細(xì)胞不太明顯；A型胸腺瘤與經(jīng)典A+B型胸腺瘤相混淆的原因在于觀察不仔細(xì)，忽略了局灶淋巴細(xì)胞豐富區(qū)域。本研究中CD20在3種類型AB型胸腺瘤的陽性表達(dá)率分別為：有膠原纖維分割A(yù)B混合型為97.1%（99/102），經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型為 88.4%（38/43），經(jīng)典 A+B 型為 30.8%（8/26），CD20表達(dá)模式為局部陽性表達(dá)，可以看出CD20陽性表達(dá)在有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤的診斷中最具價(jià)值。3種類型AB型胸腺瘤均陽性表達(dá)（至少局部）p63、CK5/6、TDT，但這些抗體陽性表達(dá)只能提示腫瘤為胸腺瘤，而對于胸腺瘤的分型幫助不大。

表1 3種類型AB型胸腺瘤患者臨床特征比較

圖4 3種類型AB型胸腺瘤患者的生存曲線

表2 AB型胸腺瘤患者預(yù)后影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析結(jié)果

文獻(xiàn)報(bào)道AB型胸腺瘤發(fā)病率高[12]。本中心自2013年10月至2019年1月共診斷胸腺瘤500余例，其中AB型胸腺瘤有171例，約占胸腺瘤總數(shù)的1/3，與文獻(xiàn)報(bào)道類似[13]。通過對部分（86例）AB型胸腺瘤患者3年以上的隨訪，發(fā)現(xiàn)有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為96.2%（50/52），無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中位生存時(shí)間為35.9個(gè)月；經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為81.8%（18/22），無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中位生存時(shí)間為35.6個(gè)月；經(jīng)典A+B型胸腺瘤患者3年無復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移生存率為66.7%（8/12），經(jīng)典 A+B 型復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移 4例（4/26），提示經(jīng)典A+B型預(yù)后最差，有膠原纖維分割A(yù)B混合型預(yù)后最好。進(jìn)一步將已完成3年期隨訪的86例的患者性別、年齡、包膜侵犯、手術(shù)方式、腫瘤最大徑、腫瘤史、腫瘤家族史、CD20染色等臨床病理因素行多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析，結(jié)果顯示，有包膜侵犯是AB型胸腺瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤切除+腫瘤周圍脂肪清掃可以降低AB胸腺瘤的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移率。在3年隨訪期間未見AB型胸腺瘤患者死亡病例，顯示AB型胸腺瘤總體預(yù)后良好。雖然本研究中單因素生存分析結(jié)果也顯示腫瘤分型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析顯示腫瘤分型無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能原因?yàn)椋海?）腫瘤分型不是轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；（2）數(shù)據(jù)代表性不好；（3）其他因素比如包膜侵犯、手術(shù)方式對預(yù)后的影響大于腫瘤分型的作用。因此對于未見包膜侵犯的AB型胸腺瘤，筆者建議臨床上只需完整切除腫瘤及外加腫瘤周圍脂肪淋巴結(jié)清掃即可，術(shù)后無須輔助任何治療；對于有包膜外纖維脂肪組織侵犯或侵犯周圍器官（肺膜或心包），則建議手術(shù)范圍應(yīng)包括腫瘤、腫瘤周圍脂肪組織以及受累的部分器官，術(shù)后再輔助放化療。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)典A+B型以及經(jīng)典A型+有膠原纖維分割A(yù)B混合型兩種類型AB型胸腺瘤的預(yù)后相對于有膠原纖維分割A(yù)B混合型胸腺瘤為差的原因主要在于它們的A型區(qū)域，A型區(qū)域腫瘤細(xì)胞的核分裂的多少及腫瘤細(xì)胞異型程度與腫瘤的預(yù)后不良相關(guān)。2015版WHO胸腺瘤的分類將A型分為：經(jīng)典型A型胸腺瘤和不典型A型胸腺瘤，不典型A型胸腺瘤的診斷依據(jù)有：（1）核分裂逸4 個(gè)/10HPF；（2）可見腫瘤性壞死；（3）腫瘤細(xì)胞的異型性大（表現(xiàn)核增大、深染，核仁明顯），滿足上述兩條及以上才能診斷不典型A型胸腺瘤[14-15]。然而A型胸腺瘤與不典型A型胸腺瘤之間還有很多過渡的中間形態(tài)，即AB型胸腺瘤的A型區(qū)域出現(xiàn)核分裂相增多或瘤細(xì)胞出現(xiàn)明顯異型增生，但還不夠診斷不典型A型胸腺瘤的條件，可以解釋3種類型AB型胸腺瘤為何經(jīng)典A+B型預(yù)后最差的原因。

總之，AB型胸腺瘤作為發(fā)病率最高的胸腺瘤，形態(tài)復(fù)雜多樣，是胸腺瘤診斷的難點(diǎn)，是誤診的“重災(zāi)區(qū)”。將AB型胸腺瘤按形態(tài)進(jìn)一步分為3種類型可加深病理工作者對AB型胸腺瘤的認(rèn)識，提高診斷、鑒別診斷的能力，避免誤診的發(fā)生，同時(shí)可依據(jù)AB型胸腺瘤類型的不同、包膜侵犯情況的差異選擇最佳的治療方案，從而達(dá)到更好的治療效果。