通腦飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療血管性癡呆臨床研究

薛瑞文 陳學(xué)彬 路亞娥 呂予

摘要：目的? 探討通腦飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療血管性癡呆的臨床療效，觀(guān)察其對(duì)炎性指標(biāo)、神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法? 采用隨機(jī)數(shù)字表法將92例血管性癡呆腎虛痰阻、瘀血阻滯證患者分為觀(guān)察組和對(duì)照組各46例。對(duì)照組予常規(guī)西醫(yī)療法，觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予通腦飲，每日1劑，每日2次，口服。2組均連續(xù)治療8周。觀(guān)察2組血清炎性指標(biāo)、神經(jīng)因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)、大腦血流指標(biāo)及簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分、改良長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS-R）評(píng)分，監(jiān)測(cè)2組不良反應(yīng)。結(jié)果? 與本組治療前比較，2組治療后超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯升高，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組SOD水平高于對(duì)照組，hs-CRP水平低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后血清神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平升高，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組NGF、BDNF水平高于對(duì)照組，GFAP水平低于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后雙側(cè)基底動(dòng)脈（BA）、椎動(dòng)脈（VA）及大腦中動(dòng)脈（MCA）血流速度明顯提高（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組BA、VA、MCA血流速度高于對(duì)照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后MMSE、HDS-R評(píng)分明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組MMSE、HDS-R評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05）。觀(guān)察組不良反應(yīng)率為6.52%（3/46），對(duì)照組為13.04%（6/46），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 通腦飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療血管性癡呆腎虛痰阻、瘀血阻滯證患者，可有效減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)，調(diào)節(jié)氧化反應(yīng)，并改善大腦血流情況。

關(guān)鍵詞：通腦飲;腎虛痰阻證;瘀血阻滯證;血管性癡呆;神經(jīng)因子;炎癥;氧化應(yīng)激反應(yīng)

中圖分類(lèi)號(hào)：R277.73??? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A??? 文章編號(hào)：1005-5304（2019）10-0016-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.10.005????? 開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To explore the clinical efficacy of Tongnao Decoction combined with Western routine treatment on vascular dementia; To observe its influence on inflammatory index， neurological function and oxidative stress index. Methods Totally 92 patients with vascular dementia （kidney deficiency， phlegm blockage and blood stasis blockade） were divided into observation group and control group according to random number table method， with 46 cases in each group. Control group was given Western routine treatment， and the observation group was given Tongnao Decoction on the basis of the control group， one dosage a day， twice a day， orally. Treatment for both groups lasted for 8 weeks. Serum inflammatory markers， neurological factors and oxidative stress indicators， cerebral blood flow indicators and mini-mental state examination （MMSE） scores， revised Hasegawa dementia scale （HDS-R） score of both groups were observed. Adverse reactions of both groups were monitored. Results Compared with before treatment， the levels of superoxide dismutase （SOD） were significantly increased and the levels of high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） were significantly decreased in the two groups （P<0.05）; After treatment， the SOD level in the observation group was higher than that in the control group， and the hs-CRP was lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the levels of serum nerve growth factor （NGF） and brain-derived neurotrophic factor （BDNF） in the two groups were significantly higher than those before treatment， and the glial fibrillary acidic protein （GFAP） was significantly lower （P<0.05）; After treatment， the levels of NGF and BDNF in the observation group were higher than those in the control group， and the level of GFAP was lower than that in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the blood flow velocity of bilateral basilar artery （BA）， vertebral artery （VA） and middle cerebral artery （MCA） were significantly increased in the two groups （P<0.05）; After treatment， the blood flow velocity of BA， VA and MCA in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the MMSE and HDS-R scores of the two groups were significantly increased after treatment （P<0.05）; After treatment， the MMSE and HDS-R scores of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. The adverse reaction rate of the observation group was 6.52% （3/46）， and that of the control group was 13.04% （6/46）， without statistical significance （P>0.05）. Conclusion Tongnao Decoction combined with Western routine treatment for patients with vascular dementia （kidney deficiency， phlegm blockage and blood stasis blockade） can effectively alleviate inflammation， promote the repair of nerve function， regulate oxidative stress response， and improve cerebral blood flow.

Keywords： Tongnao Decoction; kidney deficiency and phlegm blockage; blood stasis blockade; vascular dementia; neurokines; inflammation; oxidative stress response

血管性癡呆是由多因素引發(fā)腦實(shí)質(zhì)受損而引起的以定向力障礙、記憶力降低及注意力分散為主要表現(xiàn)的獲得性認(rèn)知功能障礙綜合征，在老年期癡呆患者的占比較大[1]。血管性癡呆病理機(jī)制復(fù)雜，目前認(rèn)為炎癥因子水平失衡及氧化應(yīng)激失衡參與了本病的發(fā)生，是影響疾病預(yù)后的重要因素[2]。研究表明，受到炎癥反應(yīng)影響，超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平可顯著升高，是評(píng)估病情嚴(yán)重程度較敏感的指標(biāo)。促炎因子水平升高可損傷血管內(nèi)皮功能，引起腦組織缺血缺氧，引起神經(jīng)功能損傷，導(dǎo)致腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平異常[3]。目前，西醫(yī)治療以改善腦部供血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)為主。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中老年血管性癡呆患者腎精虧虛，腦髓失養(yǎng)，治療當(dāng)以補(bǔ)腎填精為主，兼顧痰瘀病邪，臨床療效顯著[4]。本院經(jīng)驗(yàn)方通腦飲具有益腎化瘀、開(kāi)竅化痰之功，本研究觀(guān)察其對(duì)血管性癡呆腎虛痰阻、瘀血阻滯證患者炎性指標(biāo)、神經(jīng)功能、氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2017年5月-2018年10月本院血管性癡呆腎虛痰阻、瘀血阻滯證患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀(guān)察組各46例。對(duì)照組男27例，女19例;年齡54～73歲，平均年齡（65.02±6.41）歲;病程6～49月，平均病程（14.93±2.81）月;合并冠心病8例，高脂血癥17例，糖尿病11例，高血壓10例。觀(guān)察組男25例，女21例;年齡52～74歲，平均年齡（64.39±6.05）歲;病程6～52月，平均病程（15.08±2.93）月;合并冠心病7例，高脂血癥18例，糖尿病10例，高血壓11例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批（SZFYIEC-PJ-KY-2017年第[04]號(hào)）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者多有腦動(dòng)脈硬化病史，表現(xiàn)為認(rèn)知功能、記憶力降低，臨床失智評(píng)分量表評(píng)分≥1分[5]。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定腎虛痰阻、瘀血阻滯證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：反應(yīng)遲鈍，認(rèn)知力降低;次癥：頭暈耳鳴，腰膝酸軟，胸悶痰多，口中黏膩感;舌脈：舌紫黯有瘀斑，脈細(xì)澀。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡40～75歲;③患者初次治療，并簽署知情同意書(shū)。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①對(duì)受試藥物過(guò)敏者;②存在腦出血、顱內(nèi)感染、肝性腦病、顱內(nèi)腫瘤者;③語(yǔ)言障礙，或既往有精神分裂癥、抑郁癥等精神疾病無(wú)法配合者;④妊娠期婦女或肝、腎功能異常者。

1.6? 治療方法

對(duì)照組予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥，批號(hào)20170109、20181016），100 mg/次，1次/d，口服;尼莫地平片（麗珠制藥，批號(hào)20170324、20180417），20 mg/次，3次/d，口服;胞磷膽堿鈉膠囊（齊魯制藥，批號(hào)20170213、20180625），100 mg/次，每日3次，口服。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予通腦飲。藥物組成：熟地黃15 g，菟絲子15 g，山萸肉15 g，天麻15 g，石菖蒲12 g，制南星12 g，丹參20 g，三七粉（沖服）3 g，水蛭6 g，僵蠶10 g，甘草5 g。飲片購(gòu)自浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片公司，本院中藥房統(tǒng)一提供。每日1劑，每劑煎煮取汁300 mL，每日2次，每次150 mL，口服。2組均治療8周。

1.7? 觀(guān)察指標(biāo)

1.7.1? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

于治療前后清晨空腹采集患者3 mL肘靜脈血，3500～4000 r/min離心10 min取血清。分光光度法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶（SOD），ELISA檢測(cè)hs-CRP，嚴(yán)格按照試劑盒（上海研卉生物公司）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。ELISA檢測(cè)2組治療前后血清BDNF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）水平，嚴(yán)格按照試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技公司）說(shuō)明書(shū)操作。

1.7.2? 量表評(píng)分

2組于治療前后進(jìn)行簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表[7]（MMSE）評(píng)分、改良長(zhǎng)谷川癡呆量表[8]（HDS-R）評(píng)分。MMSE共30題，每題回答正確計(jì)1分，錯(cuò)誤計(jì)0分，分值越高表明患者認(rèn)知功能越好。MMSE評(píng)分≥27分為正常，21～26分為輕度，10～20分為中度，≤9分為重度。HDS-R評(píng)分包括定向力（2題）、近記憶（2題）、記憶力（4題）、日常知識(shí)（2題）、計(jì)算力（1題），評(píng)分越高表明認(rèn)知能力越好。

1.7.3? 大腦動(dòng)脈血流指標(biāo)

于治療前后比較2組雙側(cè)基底動(dòng)脈（BA）、椎動(dòng)脈（VA）、大腦中動(dòng)脈（MCA）血流速度，由本院超聲室高年資醫(yī)生統(tǒng)一檢測(cè)。

1.7.4? 不良反應(yīng)

觀(guān)察2組不良反應(yīng)，主要包括肝功能異常、皮疹、食欲降低、頭暈頭痛，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)藥物干預(yù)并退出研究。

1.8? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以

—x±s表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組治療前后血清超氧化物歧化酶、超敏C反應(yīng)蛋白水平比較

與本組治療前比較，2組治療后SOD水平明顯升高，hs-CRP水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組SOD水平明顯高于對(duì)照組，hs-CRP明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 2組治療前后神經(jīng)因子水平比較

與本組治療前比較，2組治療后NGF、BDNF水平明顯升高，GFAP水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組NGF、BDNF水平明顯高于對(duì)照組，GFAP水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 2組治療前后大腦動(dòng)脈血流速度比較

與本組治療前比較，2組治療后BA、VA、MCA水平提高（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組BA、VA、MCA水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4? 2組治療前后簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表、改良長(zhǎng)谷川癡呆量表評(píng)分比較

與本組治療前比較，2組治療后MMSE、HDS-R評(píng)分明顯升高（P<0.05）;2組治療后比較，觀(guān)察組MMSE、HDS-R評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5? 2組不良反應(yīng)比較

觀(guān)察組不良反應(yīng)率為6.52%（3/46），對(duì)照組為13.04%（6/46），2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3? 討論

血管性癡呆以計(jì)算能力、認(rèn)知能力、記憶能力及生活能力減退為主要表現(xiàn)，且病情呈現(xiàn)持續(xù)性發(fā)展。血管性癡呆在全球各地癡呆患者中的比例不盡相同，國(guó)內(nèi)研究顯示，我國(guó)患病率低于亞洲人群平均水平，但較其他區(qū)域而言仍較高[9]。血管性癡呆機(jī)制目前尚未明確，一般認(rèn)為與老年、糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥、高血壓、肥胖等有關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng)，當(dāng)機(jī)體進(jìn)入老年期后，臟器功能減退，新陳代謝功能降低，線(xiàn)粒體代謝及糖酵解代謝障礙可造成氧自由基堆積，從而加重腦損傷。高血壓、高脂血癥等可引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦部血管狹窄，影響腦組織供血供氧，進(jìn)而引起海馬體萎縮及神經(jīng)功能損傷而發(fā)病。

腦組織供血供氧中斷是本病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，當(dāng)腦組織缺血缺氧時(shí)，血腦屏障遭到破壞。炎癥反應(yīng)存在于疾病全程，血管性癡呆患者體內(nèi)hs-CRP水平高于健康人，其可加速自由基及興奮性氨基酸合成，是急性心腦血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。血管性癡呆患者抗氧化能力降低，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，氧自由基水平升高，抗氧化已成為減輕炎癥反應(yīng)的重要治療思路[12]。SOD具有較強(qiáng)的抗氧化作用，是體內(nèi)主要的自由基清除劑，當(dāng)無(wú)氧酵解增加、抗氧化能力降低時(shí)，SOD水平可明顯降低[13]。本研究顯示，觀(guān)察組治療后SOD水平高于對(duì)照組，hs-CRP水平低于對(duì)照組，機(jī)體炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)均得到改善。

NGF廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其在紋狀體、基底前腦、海馬膽堿能神經(jīng)元支配區(qū)表達(dá)水平增強(qiáng)。NGF可營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元，加速神經(jīng)細(xì)胞再生、分化，提高病灶處神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量，從而起到促進(jìn)血管性癡呆患者神經(jīng)功能修復(fù)的目的[14]。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)完整性在維持大腦功能穩(wěn)定性上發(fā)揮重要作用。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞的特征性標(biāo)記物，GFAP異常表達(dá)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能異常，研究表明，血管性癡呆模型大鼠腦組織中GFAP呈高表達(dá)狀態(tài)[15]。BDNF是一種主要分布于皮質(zhì)區(qū)及海馬區(qū)域的神經(jīng)因子，在維持神經(jīng)元正常生理功能方面發(fā)揮重要作用，腦缺血患者BDNF水平升高，這可能與其神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)[16]。周凡等[17]研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者BDNF水平高于健康人群，并認(rèn)為這可能是機(jī)體缺血缺氧的代償期抵抗能力提高，BDNF水平升高有助于缺血后神經(jīng)元修復(fù)。本研究顯示，治療后觀(guān)察組血清BDNF、NGF水平高于對(duì)照組，GFAP水平低于對(duì)照組。

顱腦主要由椎基底動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)供血，腦組織灌注不足導(dǎo)致海馬及腦皮質(zhì)損傷是認(rèn)知功能障礙發(fā)生的基礎(chǔ)。血管性癡呆患者顱腦主要?jiǎng)用}血流速度低于健康人群。本研究顯示，觀(guān)察組治療后雙側(cè)BA、VA、MCA血流速度均大于對(duì)照組。本研究顯示，觀(guān)察組治療后MMSE、HDS-R評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05）;觀(guān)察組不良反應(yīng)率為6.52%，對(duì)照組為13.04%（P>0.05）。

本病屬中醫(yī)學(xué)“癡呆”范疇，好發(fā)于老年人。腎為先天之本，腎精充足則臟腑功能正常，腎藏精，精生髓，骨中之髓向上聚匯于腦?！夺t(yī)學(xué)入門(mén)》言“腦者髓之?！?，腦主宰全身，腦髓內(nèi)寓元神。腎精充足，髓海得養(yǎng)，則耳聰目明，反之則記憶衰退，精神呆滯，故認(rèn)知功能是評(píng)估腎精充盈程度的重要依據(jù)。隨著人體衰老進(jìn)展，腎精日漸虧虛，腎虛是老年性腦改變發(fā)生的基礎(chǔ)，是虛損痰瘀形成的病理基礎(chǔ)。腎氣虛則氣化不利，痰濁內(nèi)阻，日久又可影響氣血運(yùn)行，最終形成腎精虛為本、痰瘀困阻為標(biāo)之證。本病病位在腦，治療當(dāng)補(bǔ)益腎精、化痰散瘀。通腦飲中熟地黃、山萸肉滋補(bǔ)肝腎，菟絲子益腎固精、補(bǔ)益精血，天麻平肝潛陽(yáng)、熄風(fēng)止痙，石菖蒲化濕開(kāi)竅，制南星、僵蠶化痰通絡(luò)，丹參、水蛭活血化瘀，甘草調(diào)和諸藥。研究表明，山萸肉可阻礙神經(jīng)毒素合成，激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，加速神經(jīng)元修復(fù)[18]。白黎明等[19]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥可提高機(jī)體抗氧化能力，提高SOD活性及乙酰膽堿含量而改善認(rèn)知功能。王霞等[20]研究發(fā)現(xiàn)，僵蠶、水蛭等通絡(luò)中藥可有效減輕炎癥反應(yīng)，降低血管性癡呆模型大鼠血清IL-8、IL-6水平，提高SOD活性，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮含量達(dá)到調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的目的。

綜上所述，通腦飲聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療血管性癡呆腎虛痰阻、瘀血阻滯證，可有效減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)，并改善大腦血流情況，其作用機(jī)制可能主要有以下方面：通腦飲可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低促炎性因子水平，保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕高凝狀態(tài)，促進(jìn)腦血管供血;通腦飲可能通過(guò)直接抑制氧自由基合成而起效，抑制炎癥反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)氧化應(yīng)激失衡調(diào)節(jié)可能是其重要的間接作用途徑。通腦飲的神經(jīng)保護(hù)功能較復(fù)雜，本研究提示炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激失衡調(diào)節(jié)可能是關(guān)鍵機(jī)制，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的直接保護(hù)作用也可能相關(guān)。

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（收稿日期：2019-03-26）

（修回日期：2019-05-18;編輯：季巍?。?/p>