某院抗腫瘤類原研與仿制藥品說(shuō)明書(shū)調(diào)查分析

秦艷 沈赟 戴佩芳 陳喆 葉巖榮

摘 要 目的：為完善抗腫瘤類仿制藥的說(shuō)明書(shū)與臨床合理用藥提供參考。方法：對(duì)14種抗腫瘤類的原研與仿制藥的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果：部分國(guó)產(chǎn)仿制藥相對(duì)原研藥缺少警示語(yǔ)，適應(yīng)證不一致，用法用量描述不詳細(xì)，不良反應(yīng)差異，注意事項(xiàng)不完善，禁忌內(nèi)容不統(tǒng)一，特殊人群用藥描述不一致，藥物相互作用方面內(nèi)容不完整以及貯藏條件標(biāo)注不一致；14份國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中，只有1份說(shuō)明書(shū)中有臨床試驗(yàn)部分；2份注射劑說(shuō)明書(shū)中缺乏靜脈用藥配制指導(dǎo)。結(jié)論：部分國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)有待修訂和提高，相關(guān)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步完善說(shuō)明書(shū)。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥 原研藥 國(guó)產(chǎn)仿制藥 說(shuō)明書(shū)

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）19-0061-04

Investigation and analysis of instructions of original and generic antitumor drugs in our hospital

QIN Yan*， SHEN Yun， DAI Peifang， CHEN Zhe， YE Yanrong**

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To provide reference for the improvement of drug instructions and clinical rational use. Methods： Fourteen kinds of generic and original drug instructions were compared and analyzed. Results： The contents， including warnings， indications， usage and dosage， adverse reactions， attention， taboo， special groups， drug interaction and storage， were different between original and generic drug instructions； among 14 generic drug instructions， only one contained the description of clinical trial， and 3 instructions lacked intravenous infusion preparation. Conclusion： Some of generic drug instructions need to be revised and improved. It is recommend that the manufactures should supplement the drug instructions.

KEy WORDS antitumor drugs； original drugs； generic drugs； instructions

我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，腫瘤的治療藥物需深入研究，十二五規(guī)劃中提出我國(guó)部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際領(lǐng)先水平存在較大差距，國(guó)產(chǎn)仿制藥在產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量、說(shuō)明書(shū)等方面與國(guó)外原研產(chǎn)品存在區(qū)別[1]。藥品說(shuō)明書(shū)是具有法律效力的重要文件[2]，為臨床醫(yī)護(hù)人員和藥師合理使用藥物提供依據(jù)，在臨床治療方面起著重要的作用。長(zhǎng)期以來(lái)同品種、不同廠家藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容存在較大差異，尤其是國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)項(xiàng)和注意事項(xiàng)等關(guān)鍵信息與進(jìn)口藥品說(shuō)明書(shū)存在較多差異，使得藥品說(shuō)明書(shū)不能有效地提供藥品的使用風(fēng)險(xiǎn)[3]。筆者在此總結(jié)我院常用的14種抗腫瘤治療藥物的仿制和原研藥品說(shuō)明書(shū)的差異，為國(guó)產(chǎn)抗腫瘤藥品說(shuō)明書(shū)提供合理的修改建議，同時(shí)為臨床的醫(yī)務(wù)工作者合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

在我院常用的抗腫瘤治療藥物中，選取同時(shí)具備原研藥和仿制藥的14個(gè)品種，每種藥品各收集原研藥和仿制藥說(shuō)明書(shū)各一份，對(duì)其進(jìn)行差異性比較。14種抗腫瘤藥物可分為細(xì)胞毒類，分子靶向類，激素類和腫瘤輔助治療藥物（表1）。

1.2 方法

依據(jù)《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)細(xì)則》[4]（以下簡(jiǎn)稱《細(xì)則》）和《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》[5]結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)資料，對(duì)涉及用藥安全的相關(guān)信息項(xiàng)：警示語(yǔ)、用法用量、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌、兒童用藥、老年患者用藥、孕婦及哺乳期婦女、藥物相互作用及貯藏作為比對(duì)項(xiàng)目；進(jìn)行說(shuō)明書(shū)中藥品安全性信息比較。

2 結(jié)果

2.1 原研藥和國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)項(xiàng)目對(duì)比結(jié)果

通過(guò)對(duì)14個(gè)抗腫瘤類藥品的原研和仿制藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)部分仿制藥說(shuō)明書(shū)相對(duì)原研藥缺少警示語(yǔ)（占樣本總數(shù)的50.0%），適應(yīng)證不一致（占14.2%），用法用量描述不詳細(xì)（占21.4%），不良反應(yīng)差異（占21.4%），注意事項(xiàng)不完善（占28.5%），禁忌內(nèi)容不統(tǒng)一（占21.4%），特殊人群用藥描述不一致（占7.1%），藥物相互作用方面內(nèi)容不完整（占28.5%）以及貯藏條件標(biāo)注不一致（占35.7%），并將存在問(wèn)題的藥物總結(jié)如表2所示。此外發(fā)現(xiàn)部分國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中存在不止一個(gè)問(wèn)題，共計(jì)8份藥品說(shuō)明書(shū)中有2種或2種以上問(wèn)題同時(shí)存在，占57.1%。

2.2 部分注射劑類抗腫瘤藥物缺少配制指導(dǎo)

14種抗腫瘤產(chǎn)品中其中9種藥品為注射劑，說(shuō)明書(shū)中缺乏用藥?kù)o脈配置指導(dǎo)內(nèi)容的2份（占22.2%）。該類藥物在配制過(guò)程中存在嚴(yán)重的安全隱患，藥師在配制的過(guò)程應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎仔細(xì)，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的標(biāo)注進(jìn)行，然而在部分說(shuō)明書(shū)中卻未見(jiàn)這一重要指導(dǎo)，其中國(guó)產(chǎn)仿制藥注射用鹽酸伊立替康，注射用鹽酸表柔比星，說(shuō)明書(shū)中對(duì)該項(xiàng)目缺失，而相應(yīng)的原研藥品中都具有相應(yīng)的配制指導(dǎo)，在配制過(guò)程中可作為借鑒參考的重要內(nèi)容。

2.3 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目缺失

臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是藥品說(shuō)明書(shū)的重要組成部分，《細(xì)則》中明確提出該部分為臨床試驗(yàn)概述，應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確，客觀地進(jìn)行描述，包括臨床試驗(yàn)的給藥方法、研究對(duì)象、主要觀察指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果包括不良反應(yīng)等。也指出沒(méi)有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥品可以不書(shū)寫該項(xiàng)內(nèi)容。但筆者認(rèn)為抗腫瘤藥物作為一種特殊的藥品，其潛在的危害較一般藥品高，應(yīng)該在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目，供醫(yī)藥專業(yè)人士在使用的過(guò)程中借鑒和參考。本文調(diào)查的14個(gè)國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中，僅1例（占7.12%）替吉奧膠囊藥品說(shuō)明書(shū)中包含臨床試驗(yàn)的內(nèi)容。

3 討論

我國(guó)藥品的研發(fā)水平與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家存在一定的差距，尤其是抗腫瘤相關(guān)的藥品以仿制藥為主，其優(yōu)勢(shì)在于價(jià)格較原研藥低。但同時(shí)也要保證其安全有效，只有完善的藥品說(shuō)明書(shū)才能夠?yàn)榕R床的醫(yī)務(wù)工作者提供科學(xué)的理論依據(jù)，確保藥物治療的療效。通過(guò)分析國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)之間的差距，可以更好的指導(dǎo)國(guó)內(nèi)仿制藥品說(shuō)明書(shū)的制定，確保用藥安全合理。

3.1 特殊人群用藥

特殊人群由于其生理、心理方面與正常成年人有明顯差異，導(dǎo)致其體內(nèi)的藥物代謝過(guò)程與成年人明顯不同，從而對(duì)藥物的有效性和安全性產(chǎn)生一定影響[6]。主要包括老人，兒童，孕婦和哺乳期婦女，這類人群在使用藥物的過(guò)程中應(yīng)該謹(jǐn)慎，部分國(guó)產(chǎn)說(shuō)明書(shū)對(duì)這類人群的用藥并未交代。例如國(guó)產(chǎn)鹽酸伊立替康注射液說(shuō)明書(shū)中指出老年人應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇用藥劑量，卻未給出具體的方案，如對(duì)膽紅素超過(guò)正常值1.5倍患者禁用此藥品；而原研藥說(shuō)明書(shū)中則指出超過(guò)65歲的患者應(yīng)使用較低的初始劑量，并給出詳細(xì)的用藥指導(dǎo)，如對(duì)膽紅素大于正常值3倍的患者不推薦使用，并對(duì)大于正常值1.5～3倍的患者推薦可用劑量。

3.2 貯藏

溫度對(duì)藥品的質(zhì)量影響較大，是確保藥品貯存質(zhì)量的一項(xiàng)關(guān)鍵性指標(biāo)[7]，《細(xì)則》中規(guī)定藥品貯藏具體條件的表示方法按《中國(guó)藥典》要求書(shū)寫，并注明具體溫度。多數(shù)仿制藥品說(shuō)明書(shū)中只是提及室溫保存，并沒(méi)有標(biāo)注具體的溫度，或標(biāo)注與原研藥品說(shuō)明書(shū)不一致。例如注射用環(huán)磷酰胺原研藥中提出貯藏溫度不高于25 ℃，溶液制備后貯存于8 ℃以下，并在24 h內(nèi)使用，而國(guó)產(chǎn)說(shuō)明書(shū)只說(shuō)保存在30 ℃以下。溫度影響可導(dǎo)致活性成分環(huán)磷酰胺的融化，因此需制定嚴(yán)格的溫度要求。

3.3 禁忌

所謂禁忌證，指藥品對(duì)患有某種疾病或者對(duì)某些藥物有過(guò)敏史的人禁止使用[8]。相同成分不同生產(chǎn)企業(yè)藥品說(shuō)明書(shū)的差異，可能對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥行為構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)[2]?！都?xì)則》中提出應(yīng)當(dāng)列出禁止應(yīng)用該藥品的人群或者疾病情況。但實(shí)際國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)標(biāo)注并不完全或與原研藥存在差異，例如卡鉑注射液原研藥對(duì)出血的腫瘤患者禁用，枸櫞酸托瑞米芬片原研藥禁與延長(zhǎng)QT間期的藥物聯(lián)用，而國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中均未提及。鹽酸伊立替康原研藥對(duì)膽紅素大于正常值3倍的患者禁用，而國(guó)產(chǎn)仿制藥對(duì)膽紅素大于正常值1.5倍的患者禁用。

3.4 不良反應(yīng)

目前我國(guó)處方藥品說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)部分，內(nèi)容簡(jiǎn)繁不一，表達(dá)形式各異，有時(shí)不能及時(shí)更新內(nèi)容以傳達(dá)新近發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)信息，這無(wú)疑會(huì)給用藥安全帶來(lái)隱患[9]。例如注射用鹽酸伊立替康原研藥曾觀察到心肌缺血事件，主要發(fā)生在有潛在心臟疾病、具有其他心臟疾病危險(xiǎn)因素或曾接受細(xì)胞毒藥物化療的患者中，而國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中未提及。

3.5 注意事項(xiàng)

藥品說(shuō)明書(shū)的注意事項(xiàng)是臨床安全用藥的關(guān)鍵[10]，許多藥品說(shuō)明書(shū)在這一方面比較簡(jiǎn)單。調(diào)查發(fā)現(xiàn)原研藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)特殊人群用藥的注意事項(xiàng)與國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中存在差異，例如注射用唑來(lái)膦酸原研藥說(shuō)明書(shū)中指出治療過(guò)程中出現(xiàn)腎功能惡化的患者，當(dāng)肌酐水平恢復(fù)到基線值10%以內(nèi)才能繼續(xù)使用，國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)中明確表示必須停藥直至腎功能恢復(fù)至基線水平。

3.6 說(shuō)明書(shū)內(nèi)容缺失可致的風(fēng)險(xiǎn)

國(guó)產(chǎn)仿制藥說(shuō)明書(shū)在內(nèi)容上的缺失和與原研藥的差異容易被醫(yī)務(wù)人員忽略，可能會(huì)造成不必要的醫(yī)療事故，給醫(yī)療機(jī)構(gòu)帶來(lái)法律風(fēng)險(xiǎn)和治療風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。在醫(yī)療糾紛案件處理中，藥品說(shuō)明書(shū)作為重要的仲裁依據(jù)，具有法律作用。醫(yī)務(wù)人員若不了解仿制藥和原研藥說(shuō)明書(shū)的差異，容易導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)使用藥品。在門診日常工作中很常見(jiàn)的是，法律未限制超說(shuō)明書(shū)使用藥品，但超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏相關(guān)法律的保障，一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，將造成醫(yī)療事故，給醫(yī)務(wù)工作者造成法律風(fēng)險(xiǎn)，給患者自身帶來(lái)治療風(fēng)險(xiǎn)。在臨床工作中，醫(yī)師遇到患者要求對(duì)同一成分的原研藥和國(guó)產(chǎn)仿制藥進(jìn)行轉(zhuǎn)換時(shí)，要仔細(xì)閱讀兩者的說(shuō)明書(shū)，為患者提供準(zhǔn)確的治療方案，藥師提供合理的用藥指導(dǎo)，將風(fēng)險(xiǎn)降至最小程度。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)多數(shù)國(guó)產(chǎn)仿制藥在用法用量，不良反應(yīng)，注意事項(xiàng)和藥物相互作用等方面描述不夠完整，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目缺失較多，特殊人群用藥方面不一致，這些問(wèn)題的存在都會(huì)對(duì)臨床使用造成風(fēng)險(xiǎn)，并加劇醫(yī)患關(guān)系的惡化。因此相關(guān)企業(yè)應(yīng)該自覺(jué)加強(qiáng)藥品說(shuō)明書(shū)的修訂，及時(shí)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并確保信息真實(shí)。藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提高我國(guó)仿制藥品說(shuō)明書(shū)的審核標(biāo)準(zhǔn)，并監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)完善抗腫瘤藥品說(shuō)明書(shū)，縮短與原研藥品說(shuō)明書(shū)之間的差距，為醫(yī)務(wù)工作者合理使用抗腫瘤藥品提供科學(xué)依據(jù)，確保臨床用藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1] 崔小康， 田月潔， 謝彥軍， 等. 阿德福韋酯國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書(shū)比較及其對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)警示作用的思考[J]. 中國(guó)藥事， 2016， 30（5）： 517-521.

[2] 王艷麗. 我院40組注射劑藥品說(shuō)明書(shū)調(diào)查分析[J]. 中國(guó)藥物警戒， 2018， 15（3）： 147-151.

[3] 傅書(shū)勇， 楊悅， 鄧劍雄， 等. 國(guó)產(chǎn)藥品說(shuō)明書(shū)信息差異分析程序設(shè)計(jì)的探討[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究， 2018， 41（2）： 177-181.

[4] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于印發(fā)《化學(xué)藥品和生物制品說(shuō)明書(shū)規(guī)范細(xì)則》的通知[EB/OL]. （2006-05-10）[2019-01-03]. http： //www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2196/323547. html.

[5] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[EB/OL]. （2006-03-15）[2019-01-03]. http： //www.nmpa.gov. cn/WS04/CL2174/300623.html.

[6] 張欣悅， 孫成春， 謝繼青， 等. 33份抗腫瘤類注射劑藥品說(shuō)明書(shū)的調(diào)查分析[J]. 中國(guó)藥房， 2014， 25（1）： 91-93.

[7] 桂凌. 從藥品說(shuō)明書(shū)貯藏項(xiàng)內(nèi)容淺談藥品貯藏環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理[J]. 安徽醫(yī)藥， 2011， 15（6）： 786-788.

[8] 陳世才. 藥品說(shuō)明書(shū)與用藥安全[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志， 2009， 11（8）： 122-123.

[9] 龔海虹， 林志強(qiáng). 原研與國(guó)產(chǎn)仿制抗菌藥物藥品說(shuō)明書(shū)的對(duì)比分析[J]. 中國(guó)藥房， 2015， 26（1）： 141-144.

[10] 薛松， 吳高蕾， 孫顯峰， 等. 藥品說(shuō)明書(shū)存在的問(wèn)題及調(diào)查分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2011， 8（18）： 156-160.

[11] 劉敏豪， 鄔倩倩. 我院藥品說(shuō)明書(shū)現(xiàn)狀調(diào)查及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)分析[J]. 中國(guó)藥房， 2012， 23（17）： 1619-1621.

[12] 孫華君， 黃瑾. 藥品說(shuō)明書(shū)信息差異與臨用藥風(fēng)險(xiǎn)的倫理視角[J]. 藥學(xué)服務(wù)于研究， 2016， 16（4）： 276-278.

*作者簡(jiǎn)介：秦艷（1990—），女，初級(jí)藥師。從事醫(yī)院藥學(xué)和中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究。E-mail： LUCKY180808@163.com

**通信作者：葉巖榮（1974—），男，副主任藥師。從事醫(yī)院藥學(xué)研究。E-mail： yeyanrong1990@163.com