注射用丹參多酚酸鹽與臨床藥物配伍禁忌的探究

摘 要 目的：驗(yàn)證注射用丹參多酚酸鹽與臨床常見藥物的配伍禁忌。方法：收集國(guó)內(nèi)已發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)與本公司藥物安全部已掌握的注射用丹參多酚酸鹽臨床使用反饋的情況，歸納總結(jié)并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果：注射用丹參多酚酸鹽與多種臨床藥物配伍后，出現(xiàn)渾濁、變色（顏色加深）、絮狀物現(xiàn)象。結(jié)論：應(yīng)大力關(guān)注注射用丹參多酚酸鹽與臨床多種常見藥物的配伍禁忌。

關(guān)鍵詞 注射用丹參多酚酸鹽 臨床藥物 配伍禁忌

中圖分類號(hào)：R286； R969.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）19-0023-03

Exploration on the incompatibility of salvianolate for injection with clinical drugs

SHAO Hong*

（Shanghai Green Valley Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201707， China）

ABSTRACT Objective： To verify the incompatibility of salvianolate for injection with other common clinical drugs. Methods： The incompatibility was summarized and verified by collecting relevant domestic literature and the feedback on the clinical use of salvianolate for injection mastered by the pharmacovigilance department in our company. Results： Turbidity， discoloration （color deepening） and floccus occurred after it was compounded with some clinical drugs. Conclusion： Great attention should be paid to incompatibility of the salvianolate for injection with some common drugs in clinic.

KEy WORDS salvianolate for injection； clinical drugs； incompatibility

丹參多酚酸鹽及其粉針劑（注射用丹參多酚酸鹽）是中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所歷時(shí)十多年、在系統(tǒng)闡明丹參保護(hù)心腦血管物質(zhì)基礎(chǔ)上研制的創(chuàng)新中藥。相對(duì)傳統(tǒng)中藥產(chǎn)品，丹參多酚酸鹽高標(biāo)準(zhǔn)地達(dá)到了“成分明確、質(zhì)量可控、機(jī)理清楚、療效確切、使用安全”的現(xiàn)代中藥要求，從根本上實(shí)現(xiàn)了從“模糊”到“清晰”、從“基于經(jīng)驗(yàn)”到“基于證據(jù)”的創(chuàng)新中藥的升級(jí)換代。多種機(jī)制和途徑保護(hù)心腦血管、不影響心臟血液動(dòng)力學(xué)的作用機(jī)制特點(diǎn)更使該藥具有不同于化學(xué)藥的新穎作用特點(diǎn)[1]。注射用丹參多酚酸鹽是由中藥丹參提取精制的多酚酸鹽類化合物制備而成，其活血、化瘀、通脈；用于冠心病穩(wěn)定型心絞痛，分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)，心絞痛癥狀表現(xiàn)為輕、中度，中醫(yī)辨證為心血瘀阻證者，癥見胸痛、胸悶、心悸。

其在臨床使用中，特別是靜脈滴注注射用丹參多酚酸鹽后，在后續(xù)滴注其他藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)在茂菲氏滴管及輸液管下端或者輸液袋中出現(xiàn)渾濁、變色、絮狀物沉淀的情況；也有文獻(xiàn)報(bào)道了相關(guān)配伍禁忌[2-13]。本公司收集臨床使用的部分藥物：鹽酸普羅帕酮注射液、鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、碳酸氫鈉注射液、維生素C注射液、鹽酸罌粟堿注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液，對(duì)其配伍情況進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查與驗(yàn)證，用相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)確認(rèn)該藥物與禁忌藥物聯(lián)合使用會(huì)出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象，以免發(fā)生不良反應(yīng)，杜絕醫(yī)療糾紛的發(fā)生。現(xiàn)將驗(yàn)證結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 材料

注射用丹參多酚酸鹽（批號(hào)：16110121；上海綠谷制藥有限公司）；鹽酸普羅帕酮注射液（批號(hào)：1610501；上海信誼金朱藥業(yè)有限公司）；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（批號(hào)：BXHFD01；拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司）；碳酸氫鈉注射液（批號(hào)：160123；遂成藥業(yè)股份有限公司）；維生素C注射液（批號(hào)：1608241：遂成藥業(yè)股份有限公司）；鹽酸罌粟堿注射液（批號(hào)：160602-1：東北制藥）；鹽酸昂丹司瓊注射液（批號(hào)：7E0131C06；齊魯制藥有限公司）。

0.9%氯化鈉注射液（批號(hào)：170306-3G；安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司）；5%葡萄糖注射液（批號(hào)：1703102343；辰欣藥業(yè)股份有限公司）。

GWJ-8微粒檢測(cè)儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；CS-812藥品溶液色差計(jì)（杭州彩譜科技有限公司）；FE20型pH計(jì)（梅特勒-托利多儀<上海>有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 pH對(duì)藥液色差的影響

將注射用丹參多酚酸鹽按照說明書配制成低濃度（1 mg/ml）與高濃度（4 mg/ml）的氯化鈉藥液作為原液，分別用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH為2～13，使用色差計(jì)進(jìn)行色差測(cè)試，驗(yàn)證常溫條件下酸堿環(huán)境對(duì)藥液顏色的影響。

1.2.2 高溫環(huán)境對(duì)藥液色差及不溶性微粒的影響

按照說明書使用相同批號(hào)的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液配制低濃度與高濃度的丹參多酚酸鹽注射液，分別于常溫或高溫40 ℃環(huán)境中存放0、2、4、6、8、12和24 h，進(jìn)行色差和不溶性微粒測(cè)試，考察常溫與高溫環(huán)境（南方高溫環(huán)境）藥液長(zhǎng)時(shí)間放置對(duì)藥液顏色的影響。

不溶性微粒測(cè)試方法：配制單個(gè)濃度的測(cè)試樣品500 ml于同一容器中，在不同的時(shí)間點(diǎn)量取溶液60 ml置于儀器取樣杯中，開啟攪拌，靜置2 min脫氣，使溶液混勻（避免氣泡產(chǎn)生）；測(cè)試時(shí)打開儀器≥10 mm，≥25 mm微粒檢查通道同時(shí)進(jìn)行測(cè)定。

1.2.3 臨床相關(guān)藥物配伍禁忌測(cè)試

6種臨床藥物分別與注射用丹參多酚酸鹽-氯化鈉藥液進(jìn)行配伍，測(cè)試色差。觀察是否存在沉淀、絮狀物或不溶性微粒及pH。

2 結(jié)果

2.1 堿性環(huán)境對(duì)丹參多酚酸鹽色差影響較為顯著

兩種濃度的丹參多酚酸鹽氯化鈉溶液在不同酸堿環(huán)境下，會(huì)發(fā)生明顯的顏色變化（圖1）。

2.2 不同濃度和溫度對(duì)丹參多酚酸鹽色差及不溶性微粒的影響

不同的溶媒配制的兩種濃度丹參多酚酸鹽注射液，在常溫與高溫環(huán)境中于放置0、2、4、6、8、12、24 h分別觀察，肉眼未見明顯顏色變化，藥液自身穩(wěn)定性較好（表1）。不溶性微粒檢測(cè) 符合藥典要求（表2～3）。

2.3 臨床藥物與丹參多酚酸鹽的配伍禁忌

兩種濃度丹參多酚酸鹽注射液與臨床藥物配伍后，4種藥物有渾濁、絮狀物出現(xiàn)；碳酸氫鈉顏色加深，pH偏高；維生素C的顏色變化不明顯，但pH偏高（表4）。

3 討論

同一濃度不同時(shí)間點(diǎn)的藥液自身不溶性微粒均符合藥典規(guī)定，整體變化趨勢(shì)穩(wěn)定。但由于實(shí)驗(yàn)過程中單個(gè)濃度樣品是集中配置在一個(gè)容器中存放，且樣品溶液量較大，放置后可能存在不溶性微粒分布不均勻現(xiàn)象，導(dǎo)致每次在各測(cè)試時(shí)間點(diǎn)量取同樣濃度的測(cè)試樣品中微粒計(jì)數(shù)略有不同。故后續(xù)進(jìn)行該項(xiàng)目研究時(shí)，應(yīng)按單次測(cè)試量分別配制樣品后分開存放并計(jì)數(shù)。

注射用丹參多酚酸鹽與臨床藥物存在配伍反應(yīng)的最直接的觀察是外觀性狀變化，也會(huì)發(fā)生質(zhì)量指標(biāo)方面的變化。本次研究中發(fā)現(xiàn)，本品與注射用莫西沙星氯化鈉注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液、鹽酸普羅帕酮注射液、鹽酸罌粟堿注射液配伍后出現(xiàn)渾濁、生成絮狀物現(xiàn)象，疑似藥物混合后反應(yīng)生產(chǎn)新的化合物，故這4種臨床藥物不宜與本品配伍使用。與碳酸氫鈉注射液、維生素C注射液配伍后雖未出現(xiàn)渾濁及絮狀物，不溶性微粒計(jì)數(shù)也符合藥典要求，且變化較小，但碳酸氫鈉配伍液的顏色明顯加深，可能是臨床藥物注射液偏堿性（pH 7.5～8.5）導(dǎo)致混合液pH升高而產(chǎn)生的藥液顏色明顯變化；而維生素C配伍液的顏色變化不明顯，可能是臨床藥物注射液偏中性（pH 5.0～7.0），混合后對(duì)藥液的pH影響不大而致。兩種臨床藥物的配伍液雖未超出配伍藥物的pH標(biāo)準(zhǔn)范圍，但是不符合注射用丹參多酚酸鹽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)pH的范圍規(guī)定（4.0～6.0）。由于藥品的穩(wěn)定性與酸堿度有一定的相關(guān)性，可能會(huì)影響注射用丹參多酚酸鹽的穩(wěn)定性，故碳酸氫鈉注射液和維生素C注射液也不宜與本品配伍使用。

在臨床使用本產(chǎn)品中，醫(yī)護(hù)人員配制藥液時(shí)如發(fā)現(xiàn)顏色變化，可先查看是否有其他堿性溶劑的引入而導(dǎo)致藥液顏色變深；其次，需要注意與已發(fā)現(xiàn)的禁忌藥物分開使用；當(dāng)更換靜脈滴注藥物時(shí)，需要及時(shí)更換一次性注射器具，注意避免與禁忌藥物的混合，以免發(fā)生不良反應(yīng)，杜絕醫(yī)療糾紛的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] 王逸平， 宣利江. 中藥現(xiàn)代化的示范性成果——丹參多酚酸鹽及其注射用丹參多酚酸鹽的研究與開發(fā)[J]. 中國(guó)科學(xué)院院刊， 2005， 20（5）： 377-380.

[2] 馬嘉， 陳盛新， 馬琳. 開展藥物利用研究， 促進(jìn)臨床合理用藥[J]. 中國(guó)藥房， 1999， 10（4）： 174-175.

[3] 孫世光， 孫蓉. 藥物利用研究在中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評(píng)價(jià)中規(guī)定應(yīng)用[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 2015， 30（5）： 1519-1524.

[4] 朱映雪， 李翠紅， 孫秀珍， 等. 注射用丹參多酚酸鹽臨床不良反應(yīng)觀察與分析[J]. 中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2015， 7（21）： 181-182.

[5] 韋鳳， 胡稀. 中藥注射劑的中醫(yī)辨證使用[J]. 臨床合理用藥雜志， 2013， 6（11）： 171-172.

[6] 范雪亮. 丹參多酚酸鹽藥理及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)藥， 2012， 7（10）： 1343-1344.

[7] 張策， 張晗. 臨床藥師參與中藥注射劑合理應(yīng)用的實(shí)踐[J]. 實(shí)用藥物與臨床， 2012， 15（7）： 427-429.

[8] 洪敏， 鄭銘輝， 張華. 注射用丹參多酚酸鹽與鹽酸莫西沙星氯化鈉存在配伍禁忌[J]. 中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志， 2010， 26（13）： 13.

[9] 李玉真， 魏福玲. 注射用丹參多酚酸鹽與鹽酸昂丹司瓊存在配伍禁忌[J]. 臨床合理用藥雜志， 2012， 5（3）： 64.

[10] 袁春華， 曲進(jìn)， 王桂新. 鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與注射用丹參多酚酸鹽存在配伍禁忌[J]. 中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志， 2012， 28（33）： 36.

[11] 陸月蘭. 注射用奧美拉唑鈉與注射用丹參多酚酸鹽存在配伍禁忌[J]. 中華現(xiàn)代護(hù)理雜志， 2011， 17（9）： 1074.

[12] 王忠壯. 注射用丹參多酚酸鹽與12種溶劑的配伍穩(wěn)定性考察[J]. 中國(guó)藥師， 2009， 12（6）： 774-776.

[13] 李秀明， 姚崢嶸. 中藥注射劑安全性問題探析[J]. 世界中醫(yī)藥， 2013， 8（4）： 445-448.

*作者簡(jiǎn)介：邵紅（1981—），女，工程師。從事中藥注射劑質(zhì)量提高研究。E-mail： 510356449@qq.com