惡性血液病化療及移植后顱腦并發(fā)癥的MRI診斷

侯學(xué)文，于海濤，祝安惠，張曉錦

（航天中心醫(yī)院放射科，北京 100039）

惡性血液病尤其白血病是青少年時期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來，淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生也呈明顯上升趨勢[1-2]。目前，化療和移植的廣泛應(yīng)用使惡性血液病的復(fù)發(fā)率及緩解率降低，同時藥物毒副作用及治療相關(guān)的顱腦并發(fā)癥明顯增多。隨著MRI檢查血液病患者中的應(yīng)用，對治療后并發(fā)癥的檢出率明顯提高。本文探討惡性血液病治療所致的顱腦并發(fā)癥的MRI表現(xiàn)及相關(guān)表現(xiàn)的可能原因。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2013年9月—2014年11月在我院住院治療的30例由骨髓穿刺證實的惡性血液病患者，腰穿腦脊液檢查及治療前中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查均排除了其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯，男17例，女13例，發(fā)病年齡7～58歲，中位年齡36歲。其中急性淋巴細(xì)胞白血病（Acute lymphocytic leukemia，ALL）10例，急性粒細(xì)胞白血病 （Acute myeloid leukemia，AML）14例，慢性粒細(xì)胞白血病 （Chronic myeloid leukemia，CML）3例，淋巴瘤4例（2例為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、2例為T細(xì)胞淋巴瘤），多發(fā)性骨髓瘤1例。17例行化療加異基因造血干細(xì)胞移植，13例僅行化療，均未接受放射治療。治療過程中24例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如頭痛、癲癇等，且均在患者臨床表現(xiàn)出現(xiàn)后1周內(nèi)行顱腦MRI檢查，6例無明顯神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。30例均行MRI平掃及擴(kuò)散加權(quán)成像 （Diffusion weighted imaging，DWI）檢查，其中9例行MRI增強(qiáng)檢查。

1.2 檢查方法

MRI檢查采用德國西門子公司Novlls 1.5T掃描儀。自旋回波SE T1WI，快速自旋回波FSE T2WI，DWI。掃描方位采用軸位、矢狀位為主，冠狀位為輔。增強(qiáng)掃描采用Gd-DTPA，劑量為0.1 mmol/kg，包括軸位、冠狀位及矢狀位T1WI及FLAIR掃描。

1.3 圖像分析

由2位神經(jīng)影像學(xué)醫(yī)生進(jìn)行分析，包括顱腦MRI表現(xiàn)、影像學(xué)診斷及部分病例的變化；結(jié)合惡性血液病的治療及產(chǎn)生的并發(fā)癥進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

30例惡性血液病患者治療中或治療后出現(xiàn)多種腦內(nèi)異常改變，包括腦出血2例，1例為左側(cè)基底節(jié)區(qū)出血 （圖1a，1b），1例為額葉大腦鐮右旁出血，不同出血時期MRI表現(xiàn)不同；腦白質(zhì)病變24例，包括2例淋巴瘤患者及1例多發(fā)性骨髓瘤患者，MRI表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)對稱或不對稱性脫髓鞘改變，病變呈稍長 T1、 稍長 T2點狀或片狀信號 （圖 2a，2b），F(xiàn)LAIR呈高信號（圖3a，3b），增強(qiáng)掃描病灶未見明顯強(qiáng)化，8例隨訪病變范圍較前縮??；腦梗死8例，其中1例大B細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)為橋腦稍長T1、稍長T2點狀或片狀信號，F(xiàn)LAIR呈高信號（圖4），隨訪病灶軟化改變；腦萎縮16例，表現(xiàn)為腦室擴(kuò)張，腦裂腦溝增寬，本組病灶中腦萎縮以皮質(zhì)萎縮多見（圖5），4例患者隨訪明顯好轉(zhuǎn)；真菌感染1例（圖6a，6b），表現(xiàn)為橋前池類圓形等T1、長T2不均勻信號，抗真菌治療后明顯好轉(zhuǎn)。

臨床治療與并發(fā)癥相關(guān)性：本組中出現(xiàn)腦血管并發(fā)癥的14例患者中，6例為ALL，在化療過程中均應(yīng)用過門冬酰胺酶；5例為AML，應(yīng)用阿糖胞苷等治療；2例為淋巴瘤，1例為多發(fā)性骨髓瘤，應(yīng)用長春新堿等治療，部分接受異基因造血干細(xì)胞移植。16例腦萎縮，其中10例伴有白質(zhì)脫髓鞘改變，主要化療藥物包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿糖胞苷及門冬酰胺酶等，其中2例患者未行移植，其余患者術(shù)后為預(yù)防 移 植 物 抗 宿 主 病 （Graft-versus-host disease，GVHD）及復(fù)發(fā)，運(yùn)用化療藥物包括環(huán)孢菌素A、甲氨蝶呤、激素類藥物等，且為預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，治療過程中多次應(yīng)用大劑量甲氨蝶呤及阿糖胞苷等鞘內(nèi)注射。1例真菌感染發(fā)生于大量化療藥物及移植治療后。

3 討論

預(yù)防和治療惡性血液病中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的主要方案是注射大劑量化療藥物（如長春新堿、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶等），并在移植前預(yù)處理及移植后預(yù)防GVHD使用了環(huán)孢素等免疫抑制藥物。異基因造血干細(xì)胞移植可使部分患者基本治愈，而移植及化療并用可以明顯提高惡性血液病的治療效果。然而，這些治療所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥日益增多。相關(guān)治療后的顱腦并發(fā)癥包括腦血管病變、腦白質(zhì)病變、腦萎縮、顱內(nèi)感染及治療后繼發(fā)顱內(nèi)第二腫瘤，繼發(fā)腫瘤如膠質(zhì)瘤、淋巴瘤等，其中繼發(fā)腫瘤主要發(fā)生在接受過移植的患者[3-4]。化療藥物的神經(jīng)毒性、門冬酰胺酶所引起的凝血及抗凝功能障礙、異基因造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥及移植后的各種用藥等是顱腦并發(fā)癥的主要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)的腦血管并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血及腦梗死，腦血管血栓形成或顱內(nèi)出血可由惡性血液病本身引起或由其治療所致。白血病顱內(nèi)出血MRI信號依血腫所處時期不同而有所不同，本組可見左側(cè)基底節(jié)區(qū)團(tuán)片狀血腫，T1WI及T2WI信號混雜 （圖1a，1b）；惡性血液病患者化療后出血機(jī)制復(fù)雜[5]，主要有：①血小板量和質(zhì)的異常；②凝血功能障礙；③血管壁結(jié)構(gòu)和功能異常。雖然血小板量和質(zhì)的異常為出血的主要原因，但血液腫瘤細(xì)胞浸潤及化療對小血管、微血管壁產(chǎn)生的破壞也不可忽視，本研究顱內(nèi)出血考慮與化療藥環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷有關(guān)。腦梗死8例，腦梗死主要發(fā)生于非動脈供血區(qū)，研究表明，左門冬酰胺酶可導(dǎo)致凝血及抗凝功能減弱，增加血栓形成的發(fā)生率，左門冬酰胺酶會干擾凝血因子合成使其含量減少，其中抗凝血酶-Ⅲ下降尤為明顯。左門冬酰胺酶對凝血及抗凝功能影響是雙向的，血栓形成及出血均是嚴(yán)重并發(fā)癥。凝血物質(zhì)的紊亂導(dǎo)致抗凝血酶減少，凝血酶過剩，是血栓發(fā)生的主要機(jī)制，止血平衡向高凝狀態(tài)偏移。同時骨髓移植的副作用[6]也是原因之一。本組8例患者治療后出現(xiàn)腦梗死征象，MRI表現(xiàn)為腦干、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)等多發(fā)斑點及斑片狀長T1、長T2信號及FLAIR高信號（圖3），本組病例使用化療藥門冬酰胺酶，推測腦梗死與此有關(guān)。國外研究曾報道，AML化療所致腔隙性腦梗塞的MRI T2WI表現(xiàn)為低信號，部分病灶周圍伴有水腫[7]。推測T2信號的差異與微小血栓所處時期及血管壁壞死有關(guān)，但本研究中AML患者均未出現(xiàn)此改變，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

腦白質(zhì)病變：化療藥特別是大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺引起的腦白質(zhì)彌漫性改變，主要原因是高濃度化療藥對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的直接損害作用，病理上主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)內(nèi)多灶性凝固壞死，隨病變發(fā)展，出現(xiàn)廣泛性、對稱性脫髓鞘改變，多數(shù)腦白質(zhì)病是可逆的，但有少部分是不可逆的[8]。本研究中21例廣泛腦白質(zhì)病變符合化療藥中毒性腦白質(zhì)病變。MRI表現(xiàn)為病變范圍廣（圖 4a，4b），以大腦白質(zhì)受累為主，包括雙側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)側(cè)腦室周圍及雙側(cè)額頂葉皮層下白質(zhì)。此外，化療藥也可選擇性地?fù)p傷基底節(jié)區(qū)，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。

腦萎縮16例：MRI主要表現(xiàn)為幕上腦室擴(kuò)大、腦溝腦池增深加寬，以灰質(zhì)萎縮為著（圖2）?；熁蛞浦簿蓪?dǎo)致腦萎縮，尤其是大劑量甲氨蝶呤及激素等[9]。本組腦萎縮病例所用化療藥為甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、激素、環(huán)孢素，其中1例患者僅使用過環(huán)磷酰胺而未行移植也出現(xiàn)腦萎縮，推測與環(huán)磷酰胺有關(guān)，但未見相關(guān)報道。

感染：化療及移植后預(yù)防GVHD及復(fù)發(fā)使用免疫抑制藥物（如環(huán)孢素和激素類藥物）都會導(dǎo)致免疫功能受損，從而導(dǎo)致顱內(nèi)感染。MRI表現(xiàn)包括T1WI低、等或稍高信號，T2WI等或高信號，增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀明顯或輕度強(qiáng)化。本組1例表現(xiàn)為橋前池T1WI等或稍高信號，T2WI等或高信號，未做增強(qiáng)掃描，經(jīng)抗真菌治療后1.5月復(fù)查明顯好轉(zhuǎn)。惡性血液病異基因造血干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案使用環(huán)磷酰胺等藥物是發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的高危因素[10]。這些藥物的使用，使得免疫重建延遲，機(jī)會感染增加，另外GVHD等事件明顯增多，因此發(fā)生顱內(nèi)并發(fā)癥的機(jī)會增多。本組中真菌感染發(fā)生于移植后1年。此外，顱內(nèi)細(xì)菌、病毒等感染也容易發(fā)生，有時MRI檢查無陽性發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腦脊液檢查確診，也可行診斷性治療。

大腦后部可逆性腦病綜合征，是一組主要累及后循環(huán)的腦病，高血壓、應(yīng)用免疫抑制劑及細(xì)胞毒性藥物等是其常見病因[11]，皮層下白質(zhì)水腫是大腦后部可逆性腦病綜合征的典型表現(xiàn)，MRI表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI及FLAIR為高信號，病灶多為雙側(cè)不對稱性分布，雙側(cè)顳頂枕葉為好發(fā)部位，增強(qiáng)后無強(qiáng)化或輕度腦回狀強(qiáng)化，本組病例未發(fā)現(xiàn)此并發(fā)癥。

惡性血液病化療及移植相關(guān)顱腦并發(fā)癥鑒別診斷：①惡性血液病腦實質(zhì)浸潤（主要是白血病腦實質(zhì)浸潤），可表現(xiàn)為腦內(nèi)腫塊，增強(qiáng)后病變明顯強(qiáng)化，無明顯灶周水腫及占位效應(yīng)，可與顱內(nèi)感染相鑒別。當(dāng)白質(zhì)受侵時，多為單側(cè)腦白質(zhì)受累，而腦白質(zhì)病常表現(xiàn)為雙側(cè)病變。淋巴瘤極少侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[12]，多發(fā)性骨髓瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤也較罕見[13]。腦實質(zhì)浸潤形成腫塊時即稱為綠色瘤，多見于粒細(xì)胞性白血病，MRI表現(xiàn)為T1WI等或稍低、T2WI等或高信號，增強(qiáng)后結(jié)節(jié)或腫塊明顯均勻強(qiáng)化，囊變、壞死少見，瘤內(nèi)無鈣化，可與顱內(nèi)出血及血栓相鑒別。②惡性血液病腦膜浸潤，表現(xiàn)為沿腦膜表面走行的線狀強(qiáng)化影，于化療前檢查發(fā)現(xiàn)，腦脊液檢查可為陽性或陰性。

總之，惡性血液病化療及移植后顱腦并發(fā)癥多種多樣，治療期間尤其是出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)選擇頭顱MRI檢查，為臨床進(jìn)一步優(yōu)化治療方案或鑒別中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤提供幫助。

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