膳食黃酮消脂減肥的分子作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳玉峰 付詩堯 金 露 李云虹 張 英

（浙江大學(xué)生物系統(tǒng)工程與食品科學(xué)學(xué)院 馥莉食品研究院 浙江省農(nóng)產(chǎn)品加工技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室浙江省食品加工技術(shù)與裝備工程研究中心 杭州 310058）

肥胖是體內(nèi)脂肪積聚過多導(dǎo)致的一種代謝紊亂狀態(tài)，其本質(zhì)是能量的攝入大于消耗[1]。依據(jù)身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）的西方判斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)BMI值在25.0～29.9 kg/m2范圍時，視為超重；BMI＞30 kg/m2時，則定義為肥胖[2]；而我國則根據(jù)東方人的體型特點(diǎn)，將BMI＞24稱為超重，＞28視作肥胖。超重或肥胖的形成是一個長期而復(fù)雜的過程，受遺傳、社會以及環(huán)境等因素的綜合影響，與膳食結(jié)構(gòu)、體力活動、代謝強(qiáng)度、腸道菌群、人群年齡乃至社會地位等密切相關(guān)[3-5]。長期肥胖是多種慢性病的誘因，如心血管疾病、2型糖尿病、代謝綜合征、心臟病甚至癌癥[6-8]。2014年WHO發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球成人超重已達(dá)19億，其中肥胖人群超6億。肥胖癥在全球范圍內(nèi)的流行態(tài)勢已不容忽視[8]。

目前，應(yīng)對肥胖的手段主要有生活方式干預(yù)、藥物治療以及外科手術(shù)[9]。生活方式干預(yù)主要通過飲食和鍛煉使得機(jī)體能量支出大于攝入以達(dá)到控制體重的目的，然而需要長期保持規(guī)律的生活狀態(tài)，對于許多意志力薄弱的人來說難以堅持且容易反彈；肥胖治療藥物主要有氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他以及氯卡色林等，雖有一定減肥效果但副作用大[10]；雖然通過外科手術(shù)治療減肥的患者不斷增加，但除了手術(shù)帶來的創(chuàng)傷外，術(shù)后還容易導(dǎo)致機(jī)體微量營養(yǎng)素攝入不足等問題，也有一定的局限性[11]。當(dāng)前，尋求天然、安全、便捷、有效的消脂減肥方法受到全社會的廣泛關(guān)注。黃酮類化合物（簡稱類黃酮，又稱生物黃酮或植物黃酮）是存在于人類飲食中最為豐富的植物次生代謝產(chǎn)物，屬于多酚類物質(zhì)[12]。相當(dāng)數(shù)量的研究工作已揭示，一些特定結(jié)構(gòu)的膳食黃酮具有促進(jìn)脂肪β-氧化，抑制脂肪酶和脂肪酸合酶活性，促進(jìn)機(jī)體能量代謝，反饋抑制食欲等功效，在消脂減肥方面具有現(xiàn)實(shí)的健康益處。本文概述了近幾年來類黃酮在這方面的最新研究進(jìn)展，重點(diǎn)探討其減肥的分子機(jī)制，以期為日益龐大的肥胖及超重群體提供精準(zhǔn)膳食干預(yù)的食療思路。

1 肥胖概述

1.1 肥胖的特點(diǎn)與類型

肥胖的表觀現(xiàn)象是脂肪細(xì)胞數(shù)量增多及體積增大[13]。脂肪細(xì)胞數(shù)量增多包括前脂肪細(xì)胞的再生、增殖和分化，而體積增大則是由于脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的積累。體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積增大，體脂/體重比異常增高，以及脂肪在身體局部過度沉積是肥胖患者的典型特征。白色脂肪是體內(nèi)脂肪的主要儲存形式[14]，廣泛分布于皮下和內(nèi)臟周圍。肥胖會導(dǎo)致白色脂肪的結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而影響到脂肪細(xì)胞的分泌活性。

肥胖可分為單純性肥胖和繼發(fā)性肥胖。前者是由遺傳因素或者營養(yǎng)過剩所引起，后者則主要是由其他疾?。ㄈ鐑?nèi)分泌紊亂或代謝性障礙等）引起的機(jī)體新陳代謝紊亂所致。肥胖患者中95%以上是單純性肥胖。根據(jù)體內(nèi)脂肪堆積的部位，肥胖又可分為均勻性肥胖和向心性肥胖。向心性肥胖患者的體內(nèi)脂肪主要沉積在腹部的皮下組織和腹腔內(nèi)，與均勻性肥胖相比，更易導(dǎo)致代謝綜合征[15]。

1.2 肥胖與慢性炎癥

巨噬細(xì)胞在肥胖個體脂肪組織中的浸潤現(xiàn)象尤為突出[16]。單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）是由脂肪細(xì)胞分泌的一種CC或者β-巨噬細(xì)胞源趨化因子，它是引起脂肪組織產(chǎn)生巨噬細(xì)胞浸潤的關(guān)鍵因素。MCP-1也會引起炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放[17]，進(jìn)而阻礙胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及刺激脂肪細(xì)胞中脂肪酸分解。TNF-α、促炎癥因子白介素-6（IL-6）以及白介素-1β（IL-1β）共同參與了低度慢性炎癥和胰島素抵抗[18]。這些炎癥因子通過抑制過氧化物酶增殖物活化受體γ（PPARγ）及其靶基因、脂蛋白脂肪酶（LPL）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）等進(jìn)而促進(jìn)甘油三酯的合成[18]。此外，TNF-α可減少由胰島素調(diào)節(jié)的脂質(zhì)分解量，抑制圍脂滴蛋白（PLIN）生成，增加環(huán)磷酸腺苷（cAMP）生成，進(jìn)而促進(jìn)游離脂肪酸（FFA）的釋放[19]。

2 黃酮的結(jié)構(gòu)及來源

光合作用中約有2%的碳源被轉(zhuǎn)化為黃酮類化合物[20]，幾乎存在于植物的所有部分，包括根、心材、皮、葉、果和花中，通常來源于葉、花和果實(shí)的黃酮多以糖苷形式存在。目前已有超過5 000種膳食黃酮被分離鑒定，來源于水果、蔬菜、谷物、大豆、綠茶、花卉、草本植物及發(fā)酵制品和釀造品等[21]。根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，黃酮類化合物又可分為多種亞類，如黃酮（芹菜黃素等）、黃酮醇（槲皮素等）、異黃酮（大豆苷元等）、花青素（花翠素等）、黃烷酮（柚皮素等）和黃烷醇（兒茶素等）等[22]（圖1）。大量臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)研究表明，膳食黃酮可預(yù)防、緩解以及治療多種病毒性疾病[23-24]和衰老相關(guān)疾病[25]，還可以增強(qiáng)免疫能力[26]，降低癌癥風(fēng)險[27]，以及具有抗菌特性[28]。此外，作為天然來源的生物抗氧化劑，膳食黃酮可有效清除體內(nèi)過多的自由基，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，消解脂肪，控制體重，對于預(yù)防和治療肥胖具有十分積極的意義。

圖1 黃酮類化合物不同類別的結(jié)構(gòu)特征Fig.1 Structural characteristics of flavonoids in different categories

3 黃酮的代謝

人類正常的膳食結(jié)構(gòu)中存在著豐富的類黃酮。如美國膳食平均每日可攝入約1 g類黃酮，其中約一半是經(jīng)腸道吸收而進(jìn)入體內(nèi)的。

膳食黃酮的生物活性與它們的代謝途徑密切相關(guān)，因此深入了解膳食黃酮在機(jī)體中的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和消除，對于探明其生物利用度及其抵抗肥胖的作用機(jī)制具有十分重要的意義。圖2示意了膳食黃酮在人體內(nèi)的大致代謝路徑。

3.1 膳食黃酮的生物利用度及腸道循環(huán)

一般認(rèn)為黃酮苷元主要通過自由擴(kuò)散的形式吸收，而黃酮糖苷由于極性大只能先在腸腔中被乳糖根皮苷水解酶（LHP）水解為苷元后才能吸收，或者通過I，II相代謝成為O-葡萄糖苷酸、硫酸酯、O-甲酯等，這些腸道代謝產(chǎn)物通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟進(jìn)一步代謝。膳食黃酮的代謝物極性變大，易被乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRPs）等作用排出細(xì)胞外（即外排現(xiàn)象）。因此，肝腸中的代謝酶和膳食黃酮及其代謝產(chǎn)物的外排等因素導(dǎo)致膳食黃酮較低的生物利用度。

有研究報道，膳食黃酮可同時參與肝-腸、腸-腸和局部3種腸道循環(huán)。肝-腸循環(huán)是指黃酮糖苷在肝細(xì)胞中被代謝為葡萄糖苷酸后，隨膽汁外排至腸腔中，隨后在結(jié)腸中被腸道菌群分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解成黃酮苷元，并被重吸收的過程；腸-腸循環(huán)是指黃酮糖苷在腸細(xì)胞中被代謝為葡萄糖苷酸后直接外排至腸腔中，隨后在結(jié)腸中被腸道菌群分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解為苷元，并被重吸收的過程；局部循環(huán)是指被外排到腸腔中的葡萄糖苷酸，被小腸黏膜細(xì)胞分泌的葡萄糖苷酸水解酶水解為苷元，在小腸中重吸收的過程。

圖2 膳食黃酮在人體內(nèi)的代謝路徑示意Fig.2 Metabolic pathway of dietary flavonoids in human body

3.2 膳食黃酮的吸收

不同類別的膳食黃酮吸收機(jī)制不同。大量動物模型試驗(yàn)證實(shí)花青素可被機(jī)體快速吸收，主要通過胃黏膜，也可通過小腸吸收，短時間（6～20 min）便可在血液中檢測到，并在15～60 min內(nèi)達(dá)到最大血樣濃度[29-30]。許多膳食花青素以原型物形式進(jìn)入血液循環(huán)[31]。周樂等[32]以Caco-2腸上皮細(xì)胞模型研究了毛蕊異黃酮的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)特征，發(fā)現(xiàn)其主要以被動擴(kuò)散形式吸收，吸收過程不受P-糖蛋白等外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的影響。Liu等[33]也用Caco-2細(xì)胞模型研究了金蓮花中碳苷黃酮的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)特征，發(fā)現(xiàn)葒草素和牡荊苷雖然也是以被動擴(kuò)散的形式吸收，但吸收過程易被P-糖蛋白所抑制。

不同存在形式的槲皮素吸收的部位和方式也有所不同。槲皮素苷元主要吸收部位在胃和小腸，通過被動擴(kuò)散和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽轉(zhuǎn)運(yùn)[34]。而槲皮素糖苷則不能被胃部所吸收，如槲皮素葡萄糖苷只有經(jīng)小腸分泌的乳糖酶轉(zhuǎn)換成槲皮素苷元后才能被吸收[35]，槲皮素蕓香糖苷只有被結(jié)腸腸道菌群分泌的β-葡萄糖苷酶去糖基化后才能被吸收[36]。

不同結(jié)構(gòu)及存在形式的膳食黃酮，在人體消化吸收過程中所發(fā)生的一系列共軛反應(yīng)不同，導(dǎo)致了其吸收路徑和作用機(jī)制的差異。

3.3 膳食黃酮的分布

Talavéra等[37]發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠攝入富含花青素膳食15 d后，花青素在不同組織中的分布分別為：胃10.13%、空腸89.30%、肝臟0.06%、腎臟0.48%以及大腦0.04%。Zou等[38]發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠一次性灌胃42 mg/kg·bw的柚皮苷后，各組織器官中柚皮苷及其共軛化合物的濃度高低順序?yàn)椋何福拘∧c＞肝臟＞肌肉＞腎臟＞脂肪＞心臟＞脾臟＞卵巢＞睪丸＞大腦。一些調(diào)查闡明了橙皮素在眼睛不同部位的分布，發(fā)現(xiàn)其可少量的透過視網(wǎng)膜屏障，并能通過不均勻滲透到達(dá)角膜組織[39-40]。對于抵御肥胖而言，了解膳食黃酮及其代謝產(chǎn)物在白色脂肪、棕色脂肪或者其它組織中的動態(tài)分布，能有助于理解其消脂減肥的作用機(jī)制。

3.4 膳食黃酮的生物轉(zhuǎn)化

對于大多數(shù)膳食黃酮而言，肝臟和消化道是其主要代謝場所，水解、結(jié)合、裂解以及氧化等為其主要代謝方式。水解反應(yīng)主要發(fā)生在腸道中，黃酮糖苷在腸黏膜乳糖酶根皮苷水解酶（LHP）的作用下水解成苷元而被動擴(kuò)散，或直接由鈉依賴的糖轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)入腸上皮細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)葡萄糖苷酶等的作用下水解成苷元，再在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）等II相酶的作用下生成葡萄糖醛酸結(jié)合物、硫酸化物及甲基化物。II相代謝也在肝臟中發(fā)生。裂解反應(yīng)則為大腸所獨(dú)有，腸道菌群水解生成的黃酮苷元一部分被大腸直接吸收，另一部分進(jìn)一步裂解產(chǎn)生小分子的酚酸類化合物后吸收入血[41]。橙皮素可被P450細(xì)胞色素的兩種異構(gòu)體（CYP1A和CYP1B1）代謝成圣草酚，隨后甲基化成高圣草酚進(jìn)入血液，并通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟[42]。Xu等[43]報道了在人體腸道菌群的作用下，去糖基化、去羥基以及乙?；侨嚥蒈盏闹饕x途徑。此外，還有很多膳食黃酮攝入體內(nèi)后發(fā)生糖酯化、硫酸化以及甲基化反應(yīng)，例如，黃烷-3-醇中的兒茶素可產(chǎn)生4’-O-甲基-兒茶素-O-葡萄酸苷、4’-O-甲基-兒茶素-O-硫化物等[44]。也有研究用大鼠腸灌流模型發(fā)現(xiàn)黃芩素具有良好的跨上皮細(xì)胞透過性，并形成葡萄糖醛酸結(jié)合物和硫酸結(jié)合物[45]。

3.5 膳食黃酮的消除

沒有被腸道上皮細(xì)胞吸收的類黃酮則經(jīng)過結(jié)腸、通過糞便排出體外[29]。例如，黃腐酚有22個代謝產(chǎn)物在排泄物中被檢出，絕大多數(shù)是經(jīng)過修飾的查爾酮和黃烷酮[46]。尿液是類黃酮的另一排泄途徑，采用HPLC-ESI-MS分析，從口服淫羊藿苷大鼠的尿液中鑒出淫羊藿次苷II、去甲基淫羊藿素和水合淫羊藿素等代謝產(chǎn)物[47]。未吸收的槲皮素可快速的通過糞便和尿液排出體外，主要代謝產(chǎn)物有3羥基苯乙酸、苯甲酸和馬尿酸[48]。而橙皮素代謝產(chǎn)物只在尿液中發(fā)現(xiàn)，糞便中并未檢出。

4 膳食黃酮消脂減肥的分子機(jī)制研究

目前，膳食黃酮消脂減肥的分子機(jī)制研究主要集中在以下幾個方面。

1）降低食欲，控制攝食量 膳食黃酮可通過刺激機(jī)體消化系統(tǒng)內(nèi)游離脂肪酸受體2（FFAR2）促進(jìn)結(jié)腸中激素肽YY（PYY）的分泌以及分泌PYY細(xì)胞的增殖[49]，減少血清中的饑餓素（Ghrelin），增加腸促胰酶肽（CCK）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）濃度，達(dá)到飽腹感以控制其對食物的欲望。所有的消化器官都參與其中，而這些消化器官與腦部的信息交換依靠的是周圍神經(jīng)系統(tǒng)、腦部和腸胃中向神經(jīng)元傳遞信號的各種分子以及各種激素。Panda等[50]利用富含14種膳食黃酮的菠菜葉提取物對大鼠的食欲影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)攝食400 mg/kg的提取物后，大鼠血清中的腸CCK濃度在60 min內(nèi)達(dá)到最大值，繼而減少了食物攝入，其中腸促胰酶肽是一種短期的飽腹感信號因子；Greenberg等[51]為探究表兒茶素與食欲的關(guān)系進(jìn)行了人群試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在可可補(bǔ)充劑中添加1.6 mg/kg的表兒茶素，可使人對披薩的攝入量減少18.7%，可能與饑餓素、PYY的分泌有關(guān)。此外，一些花青素和黃酮醇可促進(jìn)L-細(xì)胞分泌GLP-1，從而抑制食欲[52]。

2）降低脂肪酶活性，抑制脂肪吸收 膳食攝入的脂肪被胃、腸和胰脂肪酶水解為單?；视秃陀坞x脂肪酸后才能在腸道中被吸收，在體內(nèi)又重新合成為脂肪。脂肪酶抑制劑（如葡萄籽中的原花青素）能夠有效抑制脂肪酶分解脂肪的作用，減少脂肪吸收，亦可通過調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和活性達(dá)到預(yù)防和治療肥胖的目的[53]。Yang等[54]從一種?？乒麑?shí)中分離出兩種新型的異黃酮，是很強(qiáng)的胰脂肪酶抑制劑。

3）抑制脂肪的合成，促進(jìn)能量代謝 脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，F(xiàn)AS）是一種能量代謝途徑中最為關(guān)鍵的酶，通過抑制FAS的活性可調(diào)節(jié)生脂生能平衡，促進(jìn)能量代謝，減少脂肪沉積[55]。Wu等[56]研究發(fā)現(xiàn)富含類黃酮的荷葉提取物可抑制FAS的活性，減少小鼠體內(nèi)脂質(zhì)的積累，具有很好的消脂減肥作用。Wang等[57]發(fā)現(xiàn)桑寄生提取物抑制FAS的IC50值為0.48 μg/mL，其中廣寄生苷和槲皮素起到了積極作用。另外，通過增加非顫抖性產(chǎn)熱，促進(jìn)能量消耗，也可達(dá)到減肥的目的。如 7，8-二羥基黃酮（7，8-DHF）激活了肌肉細(xì)胞中的解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1），使能量以產(chǎn)熱的形式被消耗。UCP-1也可在富含線粒體的棕色脂肪中表達(dá)，UCP家族中的UCP-2和UCP-3的過表達(dá)也能起到一定的抵抗肥胖的作用[58]。Arias等[59]用30 mg/kg·bw的槲皮素對大鼠進(jìn)行6周的連續(xù)灌胃，發(fā)現(xiàn)其能上調(diào)脂肪組織中的UCP-1表達(dá)，使腎周白色脂肪發(fā)生棕色化現(xiàn)象。

4）抑制前脂肪細(xì)胞增殖與分化，增加β-氧化，促進(jìn)脂肪分解 在脂質(zhì)代謝中，過氧化物酶增殖物活化受體γ（PPARγ）起到了關(guān)鍵作用。PPARγ通過活化脂肪細(xì)胞中乙酰輔酶A等促進(jìn)脂肪細(xì)胞中甘油三酯合成，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大，同時參與前體脂肪細(xì)胞增殖和分化。因此，調(diào)控PPARγ表達(dá)可達(dá)到減肥的目的[60]。Zhang等[61]報道葡萄籽中的原花青素可通過調(diào)節(jié)3T3-L1前脂肪細(xì)胞中的PPARγ表達(dá)，一方面抑制了脂肪細(xì)胞的分化，另一方面抑制了脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的積累。甘油三酯的水解可減少脂肪堆積，改善血脂異常，干預(yù) β-腎上腺素受體激活劑促進(jìn)β-氧化，加速脂肪分解[62]。有研究報道菝葜（Smilax china L.）中的膳食黃酮可通過刺激cAMP-PKA通路促進(jìn)激素敏感性脂肪酶（Hormone-sensitive lipas，HSL）基因的表達(dá)，繼而使得甘油三酯分解為甘油和脂肪酸，而整個通路的激活是基于β-腎上腺素受體信號通路調(diào)節(jié)[63]。磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活可調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸氧化，肌肉中AMPK上調(diào)可刺激CTP-1產(chǎn)生繼而增加β-氧化[64]；Kim等[65]通過在大鼠高脂膳食中添加0.1%的蘆丁，飼養(yǎng)12周后發(fā)現(xiàn)，蘆丁可通過調(diào)節(jié)肌肉中的AMPK促進(jìn)β-氧化相關(guān)基因（CTP-1和SIRT 1等）的表達(dá)。沉默調(diào)節(jié)蛋白（SIRT 1和SIRT 3）可調(diào)節(jié)胰島素分泌和參與脂質(zhì)代謝。SIRT 1在空腹進(jìn)食過程中通過刺激AMPK通路調(diào)節(jié)脂代謝[66]，可可黃烷-3醇被報道可通過激活PPARγ、SIRT 1和AMPK促進(jìn)肥胖大鼠白色脂肪的β-氧化[67]。Jin等[68]采用體外3T3-L1前脂肪細(xì)胞模型研究了漆黃素消脂減肥的機(jī)理，表明漆黃素可通過激活PPARs和SIRT1增加脂聯(lián)素的分泌。此外，SIRT 3可調(diào)節(jié)羥烷基輔酶A和?；o酶A脫氫酶促進(jìn)脂肪β-氧化[69]。

表2匯總了文獻(xiàn)報道的不同結(jié)構(gòu)類別膳食黃酮消脂減肥的作用機(jī)制。

4.1 黃酮醇的作用機(jī)制

槲皮素的攝入可明顯增加肥胖小鼠骨骼肌中線粒體的數(shù)量，增加肥胖小鼠的能量消耗[70]。槲皮素5個羥基被甲基化后可促進(jìn)肥胖小鼠Sirt1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)HSL、ATGL、PLIN的表達(dá)，使得小鼠體內(nèi)脂質(zhì)發(fā)生分解，同時Sirt1的過表達(dá)會抑制mTOR的表達(dá)，進(jìn)而抑制 PPARγ、FAS、SREBP1的表達(dá)，使得脂肪生成得到抑制[71]。在脂肪細(xì)胞中，槲 皮 素 可 通 過 下 調(diào) PPARγ、CCAAT、C/EBPα、

表1 不同類別黃酮消脂減肥作用的文獻(xiàn)匯總Table1 Literature summary on slimming effect of different flavonoids

（續(xù)表1）

SREBP1等的表達(dá)抑制脂肪生成，通過上調(diào)HSL、ATGL、LPL等蛋白或基因表達(dá)促進(jìn)脂質(zhì)分解[73-74]，也可以通過緩解氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的含量起到抑制肥胖的作用[99]。同時大量的研究已證明，槲皮素抵抗肥胖的作用機(jī)制與AMPK密切相關(guān)，AMPK磷酸化可促進(jìn)Sirt1的表達(dá)[72]，也可促進(jìn)乙酰輔酶A羧化酶（ACC）磷酸化，從而抑制脂質(zhì)的生成[100]。

山奈酚可抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞中LPAATθ、DGAT1、FASN、SREBP-1的表達(dá)以及脂肪酸形成因子C/EBPβ、KLFs的表達(dá)，從而減少細(xì)胞中脂質(zhì)的積累[76]。在活細(xì)胞或者體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，山奈酚主要通過激活A(yù)MPK調(diào)節(jié)SREBP-1C、PPARγ、微小核糖核酸 27（microRNA-27）的表達(dá)以達(dá)到減肥效果[77，101-102]。同樣地，蕓香苷的作用機(jī)制與山奈酚相同[78]。最近一篇文獻(xiàn)也指出，蕓香苷可改善腦源性神經(jīng)因子（BDNF）和神經(jīng)生長因子（NGF）降低的水平從而降低硫代巴比妥酸反應(yīng)物（TBARS），而TBARS則是脂質(zhì)過氧化的副產(chǎn)物之一[103]。

4.2 黃烷醇的作用機(jī)制

柚皮素和橙皮素是柑橘類水果等中最為常見的兩種黃烷醇。柚皮素可以增加肝臟細(xì)胞中脂肪酸的氧化，這與PPARα、CPT-1、UCP2等蛋白的表達(dá)密切相關(guān)[81]。Cho等[82]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對肥胖小鼠進(jìn)行14 d的柚皮素喂養(yǎng)，可抑制小鼠脂肪組織中的MCP-1的表達(dá)，部分原因可能是通過抑制c-Jun NH2終端激酶信號通路，MCP-1的表達(dá)抑制在一定程度上也緩解了脂肪組織中巨噬細(xì)胞的浸潤現(xiàn)象。在高膽固醇的小鼠飼料中添加0.1%的柚皮素可明顯降低小鼠血清中膽固醇濃度，同時降低肝細(xì)胞中甘油三酯水平，主要原因是降低了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）和?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）的活性[104]。同樣，橙皮素也可以通過抑制HMG-CoA和ACAT的活性降低血清中膽固醇濃度[83]。

4.3 黃酮的作用機(jī)制

最近，Natrue所報道的研究指出節(jié)食成功的小鼠體內(nèi)存在一種特定的腸道菌群，當(dāng)這種腸道菌群移植到正常小鼠體內(nèi)后，正常的小鼠會產(chǎn)生嚴(yán)重的肥胖癥狀，其主要原因是抑制了芹菜黃素的攝入[105]，強(qiáng)調(diào)了芹菜黃素在抵抗肥胖方面具有很好的作用。Feng等[84]研究發(fā)現(xiàn)芹菜黃素可下調(diào)PPARγ的表達(dá)量，進(jìn)而抑制NF-κB的激活，有效地改善了肝臟和脂肪組織中炎癥細(xì)胞的浸潤，同時抑制了肝臟和肌肉的脂肪變性。Ono等[86]研究發(fā)現(xiàn)10 μmol/L的芹菜黃素可促使AMPK磷酸化，PPARγ和C/EBPα相關(guān)基因表達(dá)被抑制，它們的靶基因aP2和SCD的表達(dá)也受到抑制，從而阻止了脂肪的生成。當(dāng)肥胖小鼠喂食含有0.005%芹菜黃素的日糧16周后，小鼠體質(zhì)量顯著下降，血清中游離脂肪酸、總膽固醇水平急劇下降，同時肝脂肪現(xiàn)象得到明顯改善，這主要由于芹菜黃素抑制了相關(guān)脂質(zhì)生成基因（LPL和DGAT2等）的表達(dá)[88]。此外，葒草苷、異葒草苷以及牡荊苷也可通過下調(diào)PPARγ、C/EBPα的表達(dá)量，減少3T3-L1前脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)積累及甘油三酯的水平[93-94]。

木犀草素可通過抑制JNK基因的表達(dá)，改善脂肪細(xì)胞的巨噬細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，從而使得一些炎癥因子（MCP-1和TNF-α）的表達(dá)受到抑制[89]。另外，木犀草素具有將白色脂肪棕色化的功能，通過產(chǎn)能、產(chǎn)熱達(dá)到減肥的效果：喂養(yǎng)12周0.01%木犀草素的小鼠體內(nèi)AMPK發(fā)生磷酸化，進(jìn)而使得ACC發(fā)生磷酸化，阻礙脂質(zhì)生成，同時AMPK磷酸化會上調(diào)PGC1α的表達(dá)量，促進(jìn)UCP1的表達(dá)，使得白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)變，發(fā)生產(chǎn)熱現(xiàn)象[90]。 同樣地，7，8-二羥基黃酮（7，8-DHF）可作用骨骼肌發(fā)生產(chǎn)熱現(xiàn)象以達(dá)到減肥的效果，Chan等[91]以含有7，8-DHF的飲用水對小鼠進(jìn)行了近5個月的喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)7，8-DHF可有效防治小鼠因高脂膳食引起的肥胖，然而并未影響其食欲。深入研究發(fā)現(xiàn)，7，8-DHF作用于肌肉中的TrkB受體，誘導(dǎo)與非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱密切相關(guān)的線粒體蛋白UCP1在肌肉中的異位表達(dá)，激活A(yù)MPK并刺激UCP1的表達(dá)，從而促進(jìn)脂肪氧化及骨骼肌的能量支出。同時，發(fā)現(xiàn)白楊素也具有將白色脂肪棕色化的功能[92]。黃芩苷和黃芩素可以促進(jìn)AMPK和Akt的磷酸化，提高脂肪細(xì)胞中葡萄糖的利用率[106]。

4.4 異黃酮的作用機(jī)制

櫻黃素（prunetin）是一種甲基化的異黃酮。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給肥胖小鼠喂養(yǎng)含有10 μg/kg·bw或者20 μg/kg·bw的櫻黃素10周后，小鼠體質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量均顯著下降，且其脂肪生成基因PPARγ、C/EBPα、SREBP、aP2的表達(dá)被顯著抑制，同時其肝臟組織中脂質(zhì)代謝基因LXR、HMGCoA的表達(dá)量顯著上調(diào)[95]。甘草黃酮通過激活A(yù)MPK，一方面抑制了脂質(zhì)形成基因ACC、FAS、SCD、SREBP-1C的表達(dá)；另一方面，促進(jìn)了脂肪酸氧化基因CPT和ACO的表達(dá)，從而使得小鼠體質(zhì)量下降、脂肪細(xì)胞體積變小[96]。Yang等[107]從柘樹（Cudrania tricuspidata）成熟和未成熟的果實(shí)中分離出兩種新型的異黃酮，具有很強(qiáng)的胰脂肪酶抑制活性，能有效抑制體內(nèi)脂肪的消化吸收。

4.5 其它

草莓是花青素最豐富的來源之一，富含花青素的草莓提取物可顯著抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化，同時PPARγ和SREBP-1C基因表達(dá)受到抑制，且減弱了IRS1酪氨酸殘基的磷酸化[97]。表沒食子兒茶素主要來源于綠茶，當(dāng)小鼠攝入4周的含1%表沒食子兒茶素的膳食后，其食欲并未減弱，然而白色脂肪和肝臟中的SCD基因表達(dá)被抑制，且肝臟中UCP2基因表達(dá)被促進(jìn)，表明在抑制脂質(zhì)生成的同時促進(jìn)了脂肪氧化[98]。肥胖小鼠攝入3周的表兒茶素，可明顯抑制其體內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α的表達(dá)，尤其是顯著抑制了CC趨化因子配體19（CCL19）的表達(dá)[108]。脂肪細(xì)胞中的血紅素氧化酶-1（HO-1）在抵抗肥胖方面作用顯著，一種新型的類黃酮查爾酮物質(zhì)紫鉚因（butein）可有效促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞中的HO-1基因和蛋白的表達(dá)[109]。

綜合目前關(guān)于膳食黃酮干預(yù)肥胖的研究工作，不同結(jié)構(gòu)特征的膳食黃酮消脂減肥的分子機(jī)制不盡相同。例如，黃酮中的芹菜黃素、葒草苷、異葒草苷和牡荊苷可通過下調(diào)PPARγ和C/EBPα相關(guān)基因表達(dá)量來抑制脂肪細(xì)胞增殖與分化，從而減少脂肪的生成；而木犀草素、白楊素具有將白色脂肪棕色化的功能，7，8-DHF激活UCP1的表達(dá)通過產(chǎn)能、產(chǎn)熱達(dá)到減肥效果。又如，黃烷醇中的槲皮素可通過抑制FAS的活性，使體內(nèi)脂肪的合成受到抑制，通過上調(diào)HSL、ATGL、LPL等蛋白的基因表達(dá)促進(jìn)脂肪的分解；而葡萄籽中的原花青素是一種良好的脂肪酶抑制劑，可通過降低脂肪酶活性，抑制脂肪吸收。

5 展望

膳食黃酮來源廣泛，結(jié)構(gòu)多樣，在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄途徑存在著很大差異，生物利用度也大相徑庭，因而導(dǎo)致不同來源和結(jié)構(gòu)的膳食黃酮消脂減肥的分子機(jī)制不同。如何發(fā)揮膳食黃酮在肥胖及超重人群精準(zhǔn)膳食干預(yù)中的作用方面仍有許多基礎(chǔ)性工作要做，為此建議如下：

1）鑒于單一結(jié)構(gòu)的黃酮類化合物在植物中的含量普遍較低，分離、提取、純化的難度較大，成本也不低。因而，從膳食成分或藥食兩用植物中挖掘有特殊生物活性和明確作用靶點(diǎn)的黃酮類化合物，通過生物酶法進(jìn)行定向結(jié)構(gòu)修飾或改造，或者采用基因工程菌通過生物發(fā)酵技術(shù)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)黃酮的規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，是今后需要重點(diǎn)努力的方向。

2）許多天然來源的黃酮因溶解度差、生物利用度不高等缺點(diǎn)，限制了其在食品體系中的應(yīng)用，可采用配方優(yōu)化和劑型改良來改進(jìn)。如采用納米化技術(shù)提高難溶性黃酮類化合物的口服生物利用度，目前的載體形式主要有納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒和納米微膠束等，其粒徑可在100～200 nm范圍內(nèi)，同時可對納米載體表面進(jìn)行穩(wěn)定性和靶向性修飾，延長其在體內(nèi)的滯留時間，并使其快速靶向地到達(dá)靶組織，更好地發(fā)揮減肥的效果。

3）已知肥胖的發(fā)生與腸道菌群密切相關(guān)[110-111]，近期也有相關(guān)報道指出腸道免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)和黏膜屏障的損害與肥胖狀態(tài)下的炎癥路徑有關(guān)[112]。建議加大膳食黃酮在以下方面的研究力度：通過NF-κB信號通路改善腸道炎癥[113]，通過提高跨膜電阻（Transepithelial electrical resistance，TEER）、上調(diào)緊密連接蛋白（Zonula occludens 1，ZO-1）等改善腸黏膜屏障功能[114]，通過調(diào)節(jié)腸道中益生菌的組成結(jié)構(gòu)和比例等抑制病原體的生長等。

4）迄今，關(guān)于膳食黃酮通過神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制食欲方面的研究相對較少。下丘腦各神經(jīng)元可共同表達(dá)刺豚鼠相關(guān)蛋白（Agouti-related protein，AgRP）、神經(jīng)肽 Y（Neuropeptide Y）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA），它們與食欲密切相關(guān)[115]。因此，可在解決黃酮類化合物有效透過血腦屏障的基礎(chǔ)上，研究其與食欲調(diào)節(jié)和肥胖的關(guān)系。

5）加強(qiáng)單組分黃酮多重生理、藥理活性及其分子作用機(jī)制和神經(jīng)信號通路的系統(tǒng)研究。以在7，8-DHF的研發(fā)為例，它作為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的小分子激動劑，通過模擬BDNF激活了下游的TrkB受體，進(jìn)而促進(jìn)了骨骼肌中UCP1的表達(dá)，以產(chǎn)熱的形式消耗能量，提高了基礎(chǔ)代謝率；同時，它能通過激活TrkB刺激下游AKT和ERK/MAPK通路，保護(hù)原代神經(jīng)細(xì)胞免受Aβ的毒害，促進(jìn)樹突分支和突觸形成，從而起到防治老年癡呆的作用[116]；它又能通過激活TrkB刺激下游的AKT磷酸化（主要在肝臟和肌肉中），從而改善了胰島素的敏感性[91]。也就是說，當(dāng)以7，8-DHF作為食品功能成分時，它在起到消脂減肥作用的同時，又能促進(jìn)糖代謝和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病，這種單組分黃酮的多靶點(diǎn)作用機(jī)制在未來慢病的綜合防治和精準(zhǔn)膳食干預(yù)中將發(fā)揮十分重要的獨(dú)特作用。