399例蛇毒類血凝酶相關藥品不良反應報告分析及風險信號挖掘

齊 榛，郭代紅，姚 翀，楊鴻溢，龐 寧，劉思源，栗嘯陽（解放軍總醫(yī)院臨床藥學中心，北京 100853）

出血是臨床上常見癥狀之一，蛇毒類血凝酶是一種動物來源的蛋白酶類止血藥[1]，目前已在國內止血藥物市場中占主導地位[2]。其相關的藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）案例多有發(fā)生，用藥安全性問題受到多方關注，而相關文獻報道多為個藥、個案分析，且病例數較少[3-5]。因此，筆者提取解放軍ADR數據庫中十年間所有涉及蛇毒類血凝酶的ADR報告相關信息進行統(tǒng)計分析，并基于數據挖掘技術進行風險信號挖掘與評價，深入了解該類藥物相關ADR發(fā)生的情況及特點，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2009年1月- 2018年12月解放軍ADR監(jiān)測中心數據庫中注射用尖吻蝮蛇血凝酶、注射用矛頭蝮蛇血凝酶、注射用白眉蛇毒血凝酶和蛇毒血凝酶注射液（商品名稱分別為：蘇靈、巴曲亭/立芷雪、邦亭、速樂涓；生產廠家分別為：北京康辰藥業(yè)股份有限公司、蓬萊諾康藥業(yè)有限公司/瑞士素高藥廠、錦州奧鴻藥業(yè)有限責任公司、兆科藥業(yè)有限公司）相關ADR報告，納入標準為：第一懷疑藥品為蛇毒類血凝酶，關聯(lián)性評價結果為“可能”、“很可能”、“肯定”。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，根據《WHO藥品不良反應術語集》（2015版）[6]對ADR報告進行規(guī)整，對同一報告累及多個系統(tǒng)/器官、涉及多個臨床表現(xiàn)的分別計算頻次（ADR表現(xiàn)例次＞ADR報告例數）。應用Excel 2016對報告中涉及藥品、患者年齡及性別、ADR臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)/器官、發(fā)生時間、給藥途徑及轉歸情況等進行統(tǒng)計匯總，采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

1.3 數據信號挖掘

重點關注蛇毒類血凝酶相關嚴重ADR，參考國家ADR監(jiān)測中心《藥品不良反應術語使用指南》（征求意見稿）[6]中相關過敏樣反應的主要判斷依據對數據規(guī)整后，利用比例報告比法（proportional reporting ratio，PRR)、報告比值比法（reporting odd ratio，ROR）、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法（MHRA）和貝葉斯可信區(qū)間遞進神經網絡法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN），對蛇毒類血凝酶相關過敏性休克、過敏樣反應、血漿纖維蛋白原減少進行風險信號挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR ≥2，A ≥ 3，χ2≥ 4）為生成陽性信號的判定標準[7]。

2 結果

2.1 病例概況

最終納入ADR報告399例。其中，年齡最小為新生兒1 d，最大111歲，平均年齡（46.91±17.56）歲。男性231例（57.89%），女性168例（42.11%），男女比例1.38 : 1，詳見表1。78例嚴重報告中，患者年齡最小2個月，最大87歲，平均年齡（53.04±15.51）歲。男性57例，女性21例，男性嚴重的ADR發(fā)生比例（24.68%）顯著高于女性（12.50%），差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.002）。

表1 患者性別、年齡段分布情況Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 ADR涉及藥品情況及其主要臨床表現(xiàn)

399例報告涉及四種藥品的構成情況詳見表2。注射用尖吻蝮蛇血凝酶占比最多為232例（58.14%）；嚴重報告78例（19.55%），注射用尖吻蝮蛇血凝酶為62例（79.49%）。ADR累及多個系統(tǒng)/器官，共計597例次，主要為全身性損害187例次（31.32%）和皮膚及附件損害136例次（22.78%）。嚴重報告主要為全身性損害59例次（60.83%）和血液系統(tǒng)損害15例次（15.46%），詳見表3 ～ 4。

表2 ADR涉及藥品情況Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR

表3 ADR嚴重程度及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Severity and major clinical manifestations in ADR

2.3 ADR發(fā)生時間與給藥途徑

399例報告中除6例ADR發(fā)生時間不詳外，發(fā)生時間最短為用藥后即刻發(fā)生過敏性休克。最長為用藥后第12天，在患者靜注注射用白眉蛇毒血凝酶后，出現(xiàn)凝血酶原時間延長、凝血時間延長、血漿纖維蛋白原減少的臨床癥狀。57例（14.28%）ADR發(fā)生時間在用藥1 min內/即刻，其中嚴重報告21例（26.92%）；93例（23.31%）發(fā)生在用藥2 ～ 5 min，且嚴重ADR最多，為28例（35.90%）。用藥后60 min內發(fā)生的319例（79.95%），其中嚴重報告66例（84.61%），臨床表現(xiàn)主要為過敏性休克、過敏樣反應、胸悶、高熱、血壓下降等。用藥后6 h以上發(fā)生的嚴重ADR多為血液系統(tǒng)損害，其臨床主要表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原減少、腦梗死、腦出血等，詳見表5。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及構成比分布情況Tab 4 Distribution of system/organ and proportion involved in ADR

2.4 ADR報告轉歸情況

399例ADR轉歸情況：除2例（0.50%）患者不詳外，245例（61.40%）痊愈、149例（37.35%）好轉、2例（0.50%）持續(xù)，1例（0.25%）死亡病例，為使用注射用白眉蛇毒血凝酶后出現(xiàn)顱內靜脈竇血栓形成、急性腦梗塞并腦出血、蛛網膜下腔出血、腦水腫等癥狀，經搶救無效后死亡。

2.5 風險信號挖掘

鑒于上述嚴重報告中排名前三位的臨床表現(xiàn)為過敏性休克（34例，43.59%）、過敏樣反應（18例，23.07%）、血漿纖維蛋白原減少（8例，10.26%），因此參考國家ADR監(jiān)測中心《藥品不良反應術語使用指南》（征求意見稿）[6]中相關過敏樣反應的主要判斷依據對數據進行規(guī)整后，得到蛇毒類血凝酶ADR的分布特征，詳見表6。繼之對上述3項ADR進行風險信號挖掘，所得結果詳見表7 ～ 9。ROR法、PRR法、MHPA法、BCPNN法均檢測出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關過敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關血漿纖維蛋白原減少的異常風險信號，MHPA法檢測出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關血漿纖維蛋白原減少的異常風險信號。

3 討論

3.1 發(fā)生ADR的患者年齡與性別因素

本研究顯示患者發(fā)生ADR年齡跨度較大，可能與該類藥物適應證廣泛有關。報告主要集中于18 ～65歲（81.95%）。男女比例為1.38 : 1，嚴重報告中，男女比例為2.71 : 1，與國內相關研究結果一致[8-10]，這可能與該類藥物主要用于減少出血或止血的各種醫(yī)療情況，且部隊醫(yī)院收治患者男性多于女性有關。值得注意的是，研究中有11例報告的患者年齡在10歲以下，4種藥物均有分布，而其說明書中關于兒童用藥方面均無可靠參考文獻。兒童的肝腎功能尚不完全，藥物代謝率低，耐受性差，個體差異大[11]，雖然有血凝酶用于治療新生兒肺出血的相關報道[12]，但臨床使用時仍須慎重，應取得家長的知情同意，并注意風險監(jiān)測。

表5 ADR相關發(fā)生時間與給藥途徑Tab 5 The occurrence time and administration route involved in ADR

表6 蛇毒類血凝酶相關ADR臨床表現(xiàn)分布特征Tab 6 Distribution of clinical manifestations involved in hemocoagulase-related ADR

表8 過敏樣反應異常信號檢測結果Tab 8 Abnormal signal detection results of anaphylactoid reaction

表9 血漿纖維蛋白原減少異常信號檢測結果Tab 9 Abnormal signal detection results of plasma fibrinogen reduction

3.2 ADR的臨床表現(xiàn)分析

過敏樣反應可表現(xiàn)為累及皮膚黏膜、呼吸、心血管、神經、消化等多個系統(tǒng)/器官的損害[6]，本研究所得蛇毒類血凝酶相關ADR與其基本一致，一般表現(xiàn)為胸悶、皮疹、惡心、寒戰(zhàn)等，嚴重則表現(xiàn)為過敏性休克、過敏樣反應、血漿纖維蛋白原減少等。4個品種的說明書中均示ADR發(fā)生率較低，為偶見/非常罕見過敏樣反應，但過敏性休克可能危及生命，因此臨床應用時需配備好搶救藥材和設備，以備突發(fā)情況的發(fā)生。

3.3 ADR的發(fā)生時間及其與給藥途徑的關系

399例報告中，49.37%ADR和74.36%嚴重ADR發(fā)生在10 min以內，其臨床表現(xiàn)主要為過敏性休克、過敏樣反應等，提示為速發(fā)型過敏反應。69.42% ADR、83.33%嚴重ADR發(fā)生在用藥后30 min之內，與相關文獻報道結果一致[13-14]。發(fā)生嚴重過敏樣反應用藥時間最長的為60 min，提示臨床用藥后60 min內均應注意監(jiān)測，尤其是有藥物過敏史的患者。而用藥后較長時間（＞ 6 h）發(fā)生的嚴重ADR多為血液系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為血漿纖維蛋白原減少、腦梗死等。給藥途徑中，靜脈滴注最多，為181例（45.36%），以靜脈注射、滴斗入、靜脈滴注、肌肉注射給藥途徑所引起的ADR，其中位發(fā)生時間分別為5、7.5、30、60 min。在用藥10 min內引發(fā)嚴重ADR的給藥途徑中，靜脈注射、靜脈滴注、滴斗入各占41、8、6例；在用藥11 ～ 60 min內引發(fā)嚴重ADR的給藥途徑中，靜脈注射、靜脈滴注各占2、6例。表明給藥速度與ADR的發(fā)生時間可能相關，嚴重ADR表現(xiàn)更顯著。以上均提示臨床可視給藥途徑及用藥后相應的時間段對患者加強監(jiān)管，以期盡早發(fā)現(xiàn)ADR并采取相應治療措施。注射用尖吻蝮蛇血凝酶說明書中僅推薦靜脈注射給藥，而臨床上有以滴斗入方式替代，這可減慢給藥速度，操作時只要注意使用純溶媒，也不失為一種針對性的風險防控措施。

3.4 風險信號挖掘結果分析

4種信號挖掘方法均檢出注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關過敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關血漿纖維蛋白原減少的異常風險信號。注射用尖吻蝮蛇血凝酶引發(fā)過敏性休克的原因可能有兩方面因素：藥物方面，蛇毒類血凝酶本身就是具有抗原性的異性蛋白[15]，其輔料中的小分子右旋糖酐也可以通過免疫機制觸發(fā)全身性過敏性反應[16]；機體方面，手術及麻醉均可誘發(fā)機體產生急性期反應，導致機體在應激狀態(tài)下的藥物過敏反應增強[17]，尤其對于過敏體質患者。注射用白眉蛇毒血凝酶相關血漿纖維蛋白原減少在說明書中雖有提示，但指的是大劑量（50 ～ 100 KU·次-1）時具有較強的去纖維蛋白原作用，能明顯降低血液中的纖維蛋白原，使血液黏度及凝血性下降。而本研究結果顯示常規(guī)劑量也可發(fā)生該ADR，這與國內相關文獻報道結果相一致[18-19]。提示臨床用藥尤其是在外科手術中出現(xiàn)流血、滲血不止時，應謹慎、及時處理，切不可盲目大量用藥，以避免嚴重ADR發(fā)生。張英等[20]人通過對白眉蛇毒血凝酶治療食管胃靜脈曲張破裂出血致嚴重低纖維蛋白原血癥的相關因素研究發(fā)現(xiàn)，治療3 ～ 10 d，累計嚴重低纖維蛋白原血癥的發(fā)生率可達6.5%，治療時間是其獨立影響因素。國內相關共識[21]也指出，不推薦較長時間使用血凝酶，連續(xù)使用＞ 5 d需監(jiān)測纖維蛋白原水平。

綜上，本研究對蛇毒類血凝酶ADR自發(fā)報告的描述性分析，鑒于蛇毒類血凝酶相關ADR較多且嚴重，臨床使用時應密切關注患者生理狀態(tài)，連續(xù)使用該藥＞ 5 d應注意監(jiān)測患者凝血功能，提前做好應對措施。有條件時應開展注射用尖吻蝮蛇血凝酶相關過敏性休克、注射用白眉蛇毒血凝酶相關血漿纖維蛋白原減少的風險信號主動監(jiān)測，以進一步驗證蛇毒類血凝酶的臨床安全性，減少用藥風險。