消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期食管癌療效的meta分析*

陳君亮，賴曉蘭，李曉陽

(安遠縣人民醫(yī)院，江西 安遠 342100)

食管癌(esophageal cancer，EC)是全球第8位最常見的惡性腫瘤和第6大癌癥死亡原因[1]。據(jù)2018年全球腫瘤發(fā)病和死亡資料顯示，全球食管癌新發(fā)病例57.2萬，死亡病例達50萬[2]。在我國《2014中國腫瘤登記年報》最新發(fā)布的腫瘤發(fā)病和死亡資料顯示，其發(fā)病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤的第6位[3]，嚴重威脅著人民生命健康。食管癌早期起病隱匿，多數(shù)患者確診時已處于中晚期，進而錯失了手術的最佳時機。目前對于不可手術的晚期食管癌臨床治療方式主要為姑息性化療，但其療效不盡人意[4]。研究發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合化療可增強抗腫瘤效果，并減輕毒副反應[5]。消癌平注射液為烏谷藤提取物，具有生長抑素類似藥物作用，可直接抑制癌細胞生長和誘導癌細胞凋亡，在預防癌細胞轉移和復發(fā)方面效果較為顯著[6]。近年來，大量臨床研究相繼報道了消癌平注射液聯(lián)合化療與單純化療治療晚期食管癌的療效對照，但各研究結論尚不統(tǒng)一，存在爭議。因此，本研究通過對消癌平注射液聯(lián)合化療治療食管癌的隨機對照研究進行Meta分析，探討消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期食管癌的療效，為食管癌的臨床用藥決策提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1研究對象(1)納入標準：年齡≥18歲，經病理學組織穿刺確診為晚期食管癌且未發(fā)生轉移；無合并嚴重心、肝、腎等重要器官的器質性疾病；預計生存期≥ 3個月。

(2)排除標準：有化療禁忌癥者；原始文獻類型為個案報告、綜述、學位論文、二次分析等；數(shù)據(jù)不完整且無法提取的文獻。

1.2研究類型所有針對消癌平注射液聯(lián)合化療治療食管癌的隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.3干預措施觀察組接受化療聯(lián)合消癌平注射液治療；對照組接受單純化療治療。

1.4結局指標療效評價，分別為完全緩解(complete response，CR)率；部分緩解(partial response，PR)率；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)率；疾病進展(progressive disease，PD)率；有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5文獻檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方和維普等國內外數(shù)據(jù)庫中有關消癌平聯(lián)合化療治療食管癌的隨機對照試驗。檢索時限為建庫至2018年11月。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞為 “食管癌/食管腫瘤/食道癌”“消癌平注射液/中藥注射液”“化療”；英文數(shù)據(jù)庫檢索詞為“Esophageal cancer/Esophageal Neoplasms”“Xiaoaiping Injection/Chinese medicine injection”“Chemotherapy”。采用主題詞、自由詞以及布爾邏輯運算符連接詞結合的方式進行檢索，并對檢索所得文獻的參考文獻進行二次擴大檢索。

1.6文獻篩選與數(shù)據(jù)提取由2名研究者根據(jù)文獻納入和排除標準獨立篩選文獻及資料數(shù)據(jù)提取并交叉核對，提取的資料信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、療效指標(CR、PR、SD、PD)等。并計算RR=CR+PR和DCR=CR+PR+SD。整個資料提取過程中若出現(xiàn)分歧，則通過前2位研究者與第3位研究者共同商討裁決。

1.7文獻質量評價文獻質量評價采用Jadad質量計分標準[7]：(1)隨機方法(0～2分)：0分為未描述；1分僅描述“隨機”；2分為具體的隨機方法。(2)盲法(0～2分)：0分為未描述或非盲法；1分僅敘述“雙盲”；2分為具體的雙盲法。(3)退出或失訪(0～1分)：0分為未描述相關記錄；1分有描述相關具體人數(shù)、原因和時間。質量評價總分0～5分，低質量文獻為1～2分，高質量文獻為3～5分。

1.8統(tǒng)計學方法采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。將比值比(Odds Ratio，OR)作為計算合并效應指標，并以95%CI表示。采用I2檢驗定量分析所納入研究結果間的異質性。若P>0.1,I2<50%，認為各同類研究具有同質性，采用固定效應模型；若P<0.1,I2>50%，存在異質性，采用隨機效應模型合并效應量；若異質性明顯且無法判斷其來源時，采用描述性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果初步檢索到相關文獻133篇，其中中文123篇，英文10篇。經Endnote文獻管理軟件去重54篇。通過閱讀文題和摘要排除不相關文獻46篇，初步納入33篇。根據(jù)文獻納排標準閱讀全文后，排除回顧性研究2篇，個案報道及學位論文7篇、不符合研究對象納入標準5篇、結局指標數(shù)據(jù)不完整11篇。最終納入8篇文獻[8-15]，共684例患者，其中消癌平聯(lián)合化療組(觀察組)和單純化療組(對照組)的樣本量均為342例 。納入研究的基本特征見表1。

2.2納入研究的方法學質量所納入的8篇[8-15]文獻均經Jadad質量計分法評價。文獻質量分≥3分有2篇[10,13]，其余均為2分。8篇研究[8-15]均提及“隨機”，其中2篇[10,13]采用隨機數(shù)字表法進行隨機分組。所納入文獻均未描述雙盲法且無“失訪或退出”。Jadad質量評分見表2。

表1 納入研究的基本特征及相關數(shù)據(jù)

表2 納入研究的質量評價

2.3療效Meta分析結果

2.3.1兩組RR比較8項研究[8-15]均報道了RR，總病例數(shù)684例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.55,I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組RR合并效應有統(tǒng)計學意義[OR=1.62,95%CI(1.18,2.22),P=0.003]，表明消癌平聯(lián)合化療組的有效率優(yōu)于單純化療組(見圖1),納入文獻發(fā)表偏倚見圖2。

圖1 消癌平+化療組和單純化療組有效率比較

圖2 消癌平+化療組和單純化療組有效率納入文獻漏斗圖

2.3.2兩組DCR比較8項研究[8-15]均報道了DCR，總病例數(shù)684例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.37,I2=8%),采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組DCR合并效應有統(tǒng)計學意義[OR=1.71,95%CI(1.16,2.53),P=0.007]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病控制率優(yōu)于單純化療組(見圖3), 納入文獻發(fā)表偏倚見圖4。

圖3 消癌平+化療組和單純化療組疾病控制率比較

圖4 消癌平+化療組和單純化療組疾病控制率納入文獻漏斗圖

2.3.3兩組CR比較4項研究[8,11,13-14]均報道了CR，總病例數(shù)386例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.96,I2=0%),采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組CR合并效應無統(tǒng)計學意義[OR=3.47,95%CI(0.94,12.83),P=0.06]，表明消癌平聯(lián)合化療組的完全緩解率與單純化療組相當(見圖5), 納入文獻發(fā)表偏倚見圖6。

圖5 消癌平+化療組和單純化療組完全緩解率比較

圖6 消癌平+化療組和單純化療組完全緩解率納入文獻漏斗圖

2.3.4兩組PR比較8項研究[8-15]均報道了PR，總病例數(shù)684例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.72,I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組PR合并效應有統(tǒng)計學意義[OR=1.48,95%CI(1.08,2.03),P=0.01]，表明消癌平聯(lián)合化療組的部分緩解率優(yōu)于單純化療組(見圖7), 納入文獻發(fā)表偏倚見圖8。

圖7 消癌平+化療組和單純化療組部分緩解率比較

圖8 消癌平+化療組和單純化療組部分緩解率納入文獻漏斗圖

2.3.5兩組SD比較8項研究[8-15]均報道了SD，總病例數(shù)684例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.96,I2=0%),采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組SD合并效應無統(tǒng)計學意義[OR=0.87, 95%CI(0.63,1.21),P=0.41]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病穩(wěn)定率與單純化療組相當(見圖9), 納入文獻發(fā)表偏倚見圖10。

圖9 消癌平+化療組和單純化療組疾病穩(wěn)定率比較

圖10 消癌平+化療組和單純化療組疾病穩(wěn)定率納入文獻漏斗圖

2.3.6兩組PD比較8項研究[8-15]均報道了PD，總病例數(shù)684例。各研究間異質性檢驗無統(tǒng)計學意義(P=0.40,I2=4%),采用固定效應模型分析。結果顯示觀察組和對照組PD合并效應有統(tǒng)計學意義[OR=0.63, 95%CI(0.41,0.96),P=0.03]，表明消癌平聯(lián)合化療組的疾病進展率低于單純化療組(見圖11), 納入文獻發(fā)表偏倚見圖12。

圖11 消癌平+化療組和單純化療組疾病進展率比較

圖12 消癌平+化療組和單純化療組疾病進展率納入文獻漏斗圖

2.3.7消癌平聯(lián)合不同化療方案的療效比較本研究納入的8項[8-15]研究采用了3種化療方案與消癌平進行聯(lián)合治療，其中4篇[9-11,15]文獻采用了5Fu+DDP的化療方案，結果顯示觀察組與對照組的總體療效差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.33, 95%CI(0.85,2.07),P=0.21]；2篇[8,14]文獻采用了TP化療方案，分析結果顯示觀察組與對照組的總體療效差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.54, 95%CI(1.31,4.92),P=0.006]；2篇[12-13]文獻采用了替吉奧+順鉑的化療方案，結果顯示觀察組與對照組的總體療效差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.11, 95%CI(-0.03,0.25),P=0.12]。

3 討 論

食管癌是常見消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率均較高，預后較差，除日本和韓國外,全球范圍內其5年生存率為10%～30%[16]。目前姑息性化療是晚期食管癌臨床上主要治療方式，但由于化療藥物特殊作用機制，往往給患者造成極大的毒副反應，最終使得多數(shù)患者不能耐受而終止治療。因此，為提高患者生存期及生活質量，尋找療效佳，耐受性好的用藥聯(lián)合方案是目前臨床上研究的方向。

中藥消癌平為烏谷藤滅菌注射溶劑，內含甾體21-皂苷、生物堿、多糖及酚酸類物質等多種有效成分，可高度抑制和殺傷腫瘤細胞。其一方面可直接抑制食管癌Ec-9706表達,將腫瘤細胞分裂阻滯在G0至G1期，降低S期和M期細胞比例，進而抑制腫瘤細胞增殖[17]。另一方面通過降低線粒體跨膜電位, 調控相關基因表達, 誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡[18]。此外，研究表明其還可通過下調腫瘤細胞MMP-2、VEGF、bFGF等的表達及降低堿性成纖維細胞生長因子等的含量阻斷腫瘤血管的生成和轉移侵襲，進而達到抗癌作用[19]。近年來，消癌平聯(lián)合化療治療食管癌的報道較多, 但其臨床療效尚無定論，各臨床試驗結果不一。李鶴飛等[9]和王俊松等[12]的研究表明化療聯(lián)合消癌平注射液治療晚期食管癌的療效與單純化療比較，差異無統(tǒng)計學意義。王峰等[13]的多中心隨機對照研究顯示消癌平注射液聯(lián)合化療能顯著提高晚期食管癌的治療效果。

本研究納入了8篇文獻進行Meta分析，其研究結果顯示，與單純化療組相比，消癌平注射液聯(lián)合化療組的RR、DCR、PR和PD明顯優(yōu)于單純化療組，提示消癌平注射液聯(lián)合化療可提高治療晚期食管癌患者的療效。段鵬飛等[11]研究顯示消癌平注射液聯(lián)合化療可明顯提高晚期食管癌的治療有效率。王新杰等[14]研究提示中西醫(yī)結合用藥療效較西藥單用明顯，且療效的增加與化療方案無關，而與增加的消癌平注射液有關。由此可見，消癌平注射液聯(lián)合化療治療晚期食管癌具有促進協(xié)同作用，其療效較單用化療藥物更為顯著。

本研究同時也存在一定局限性：首先本系統(tǒng)評價納入的研究在方法學上存在異質性，化療方案不同，消癌平使用劑量，治療周期也不盡相同，這些是導致臨床異質性的可能原因。其次本研究只檢索了公開發(fā)表的中文文獻，缺乏國外相關臨床試驗研究，可能存在發(fā)表偏移的風險，造成結果不準確。此外納入文獻的研究方案設計不嚴謹，大部分文獻對于具體的隨機方法和分配隱藏方式未予描述，Jadad總體評分2分的文獻可能存在實施偏倚。最后所納入研究文獻較少，總體樣本量較小，文獻質量較低，可能會對結果產生一定的影響。

綜上所述，本研究Meta分析結果表明，與單純化療組比較，消癌平注射液聯(lián)合化療能提高治療晚期食管癌的有效率和疾病控制率，減少疾病進展率，抗癌效果更顯著。但其結論還尚需更多大樣本、高質量、多中心的隨機對照試驗進一步驗證。