小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下療效及血清瘦素、白細(xì)胞介素6和胰島素樣生長(zhǎng)因子1的影響

孫秋玲 ，申興田 ，董爭(zhēng)清 ，郝雷

(1、開(kāi)封市人民醫(yī)院，河南 開(kāi)封475000；2、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特010000)

癲癇是小兒時(shí)期常見(jiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，患兒因神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全，表現(xiàn)出意識(shí)、感覺(jué)、情感等方面短暫異常，同時(shí)伴隨智力低下，影響患兒學(xué)習(xí)和認(rèn)知[1]。臨床上治療癲癇患兒以藥物治療為主，左乙拉西坦是一種具有全新抗癲癇機(jī)制的抗癲癇藥物，單藥治療對(duì)患兒智力發(fā)育有一定促進(jìn)作用，但易出現(xiàn)嗜睡、食欲減退、情緒不穩(wěn)等不良反應(yīng)[2]。許多研究結(jié)果表明，中西藥結(jié)合治療小兒癲癇療效優(yōu)于單西藥治療[3]。小兒抗癇膠囊是一種主要由膽南星、天麻、太子參等組成的中成藥，主治小兒原發(fā)性癲癇，有豁痰息風(fēng)、健脾理氣功效[4]。本研究采用小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，觀察患兒癲癇發(fā)作情況，智商(Intelligence Quotient，IQ)變化，血清相關(guān)指標(biāo)變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以期為治療小兒癲癇伴智力低下患兒提供更加有效安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料 選取2015年12月-2017年7月在我院就診的小兒癲癇伴智力低下96例作為研究對(duì)象，其中男49例，女47例；年齡3～12歲，平均年齡(7.51±2.64)歲，病程 5 d～4 年，平均病程(2.37±0.65)年。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)》和《中醫(yī)兒科常見(jiàn)病診療指南》中關(guān)于小兒癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5，6]；(2)0～12 歲兒童伴有智力低下；(3)均為原發(fā)性癲癇且每個(gè)月至少發(fā)病1次；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；(5)家長(zhǎng)知情并自愿簽署同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)因遺傳、中毒等其他原因造成智力低下；(2)有精神性疾?。?3)有嚴(yán)重心、肝、腎、消化等系統(tǒng)疾?。?4)持續(xù)發(fā)作癲癇和繼發(fā)性癲癇患者；(5)對(duì)左乙拉西坦或小兒抗癇膠囊過(guò)敏者；(6)治療前3個(gè)月服用過(guò)抗癲癇藥物或治療過(guò)程中服用其他抗癲癇藥物；(7)不能配合治療或后期隨訪。

1.4 藥物 小兒抗癇膠囊 (規(guī)格：0.5 g/粒， 產(chǎn)品批號(hào)：20150520，廠家：天津宏仁堂藥業(yè)有限公司)；左乙拉西坦(規(guī)格：0.25g/片，產(chǎn)品批號(hào)：20140821，廠家：UCB Pharma S.p.A)。

1.5 分組及治療方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將上述96例小兒癲癇伴智力低下患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組48例，其中男25例，女23例，年齡3～12 歲，平均年齡(7.69±2.71)歲，病程 5 d～4 年，平均病程(2.29±0.54)年；觀察組 48例，其中男 24例，女24 例，年齡 3～12 歲，平均年齡(7.06±2.57)歲，病程5 d～4 年，平均病程(2.45±0.76)年。兩組患者一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對(duì)照組給予左乙拉西坦片治療，口服初始劑量10 mg/kg，2次/d，根據(jù)患兒發(fā)病情況，每2周進(jìn)行1次用藥量調(diào)整，最大劑量30 mg/kg，2次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小兒抗癇膠囊治療，直接口服或取出藥粉沖服，5～8粒/次，3次/d。 兩組均治療3個(gè)月。

1.6 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]結(jié)合患兒癲癇發(fā)作頻率和IQ值進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。臨床控制：患兒腦電圖恢復(fù)正常，無(wú)癲癇發(fā)作，IQ值增加＞15分；顯效：患兒腦電圖明顯好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作頻率減少＞75%，11分≤IQ值增加≤15分；有效：患兒腦電圖有好轉(zhuǎn)，50%＜癲癇發(fā)作頻率減少≤75%，5分≤IQ值增加≤10分；無(wú)效 ：患兒腦電圖無(wú)好轉(zhuǎn)，癲癇發(fā)作頻率減少≤50%，IQ值增加＜5分或IQ值下降。

1.7 觀察指標(biāo) (1)臨床療效：總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/48×100%。(2)癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間：分別記錄兩組患兒治療前后每個(gè)月癲癇發(fā)作次數(shù)，每次癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間。(3)IQ評(píng)分：根據(jù)美國(guó)韋氏兒童智力量表第四版[8]，分別對(duì)兩組患者治療前后進(jìn)行IQ評(píng)分，評(píng)分包括言語(yǔ)測(cè)試和操作測(cè)試兩部分。(4)血清瘦素、白細(xì)胞介素6(Interleukin 6，IL-6)和胰島素樣生長(zhǎng)因子1(Insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平：分別檢測(cè)治療前后兩組患者血清瘦素、IL-6和IGF-1水平。采集患者治療前后晨起空腹時(shí)靜脈血2 mL，立刻離心收集血清，置-20℃冰箱保存。采用放射免疫分析法檢測(cè)血清瘦素，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-6，雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)血清IGF-1，試劑盒均購(gòu)于賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司。

1.8 不良反應(yīng) 觀察治療過(guò)程中患兒出現(xiàn)嗜睡、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、食欲減退、頭痛乏力等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，臨床療效、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料，用百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間差異性用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間或組內(nèi)差異性用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療后總有效率95.83%，對(duì)照組治療后總有效率79.17%，觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較 兩組患兒治療前癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均顯著減少(P＜0.05)，觀察組患兒癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床療效對(duì)比例(%)

表2 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間對(duì)比()

表2 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間對(duì)比()

注：與對(duì)照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組觀察組48 48 2.65±0.53 2.67±0.56 1.02±0.26 0.71±0.18＃*5.36±1.07 5.39±1.11 1.10±0.29 0.81±0.21＃*癲癇發(fā)作次數(shù)(次/月) 癲癇持續(xù)時(shí)間(min/次)

2.3 IQ評(píng)分比較 兩組患兒治療前語(yǔ)言能力評(píng)分、操作能力評(píng)分及IQ總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)；治療后，兩組患兒語(yǔ)言能力評(píng)分、操作能力評(píng)分及IQ總評(píng)分均顯著升高(P＜0.05)，觀察組患兒語(yǔ)言能力評(píng)分、操作能力評(píng)分及IQ總評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表 3。

2.4 清瘦素、IL-6和IGF-1水平比較 兩組患兒治療前血清瘦素、IL-6和IGF-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒血清瘦素均顯著升高(P＜0.05)，觀察組患兒血清瘦素顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)；兩組患兒治療后血清 IL-6、IGF-1水平均顯著降低(P＜0.05)，觀察組患兒血清 IL-6、IGF-1水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組IQ評(píng)分比較()

表3 兩組IQ評(píng)分比較()

注：與對(duì)照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組觀察組48 48 80.67±6.14 81.24±6.28 87.54±7.16 90.82±7.68＃*83.74±6.84 83.59±6.75 90.82±7.41 94.11±7.64＃*82.21±6.49 82.42±6.52 89.18±7.30 92.47±7.66＃*語(yǔ)言能力 操作能力 總評(píng)分

表4 兩組血清瘦素、IL-6和IGF-1水平對(duì)比()

表4 兩組血清瘦素、IL-6和IGF-1水平對(duì)比()

注：與對(duì)照組相比，＃P＜0.05，與治療前相比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組觀察組48 48 4.60±0.97 4.57±0.91 5.13±1.15 5.77±1.28＃*13.54±2.41 13.72±2.53 9.19±1.62 8.22±1.03＃*15.17±2.76 15.29±2.77 10.49±1.73 8.15±1.11＃*瘦素(ng/mL) IL-6(pg/mL) IGF-1(μmol/L)

2.5 不良反應(yīng)情況比較 治療過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)1例食欲減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.08%，對(duì)照組出現(xiàn)4例嗜睡、1例情緒不穩(wěn)、3例食欲減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，觀察組嗜睡、食欲減退等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組 (x2=4.414，P=0.036)。

3 討論

癲癇是一種多因素腦部疾病，小兒癲癇多在2～12歲學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童中發(fā)作，此時(shí)期兒童大腦發(fā)育處于高峰期，更易受癲癇影響，研究顯示，31%～41%癲癇兒童存在輕微智力低下和學(xué)習(xí)、行為障礙[9]。癲癇形成過(guò)程會(huì)產(chǎn)生一系列病理生理變化，如離子通道改變、大腦皮層過(guò)度異常放電及炎癥反應(yīng)等，根據(jù)病因小兒癲癇可分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇，原發(fā)性癲癇多與遺傳因素有關(guān)，約占癲癇患兒20%[10]。目前，癲癇治療仍以抗癲癇藥物為主，臨床實(shí)驗(yàn)部分抗癲癇藥物長(zhǎng)期服用容易影響患兒認(rèn)知功能、精神狀況及智力發(fā)育[11]。左乙拉西坦是一種全新抗癲癇藥物，具有吸收好、生物利用度高、與血漿蛋白結(jié)合率低等優(yōu)點(diǎn)[12]。臨床研究表明，左乙拉西坦單藥治療能夠有效降低癲癇患兒癲癇發(fā)作次數(shù)，改善患兒認(rèn)知功能[13,14]。中醫(yī)認(rèn)為癲癇屬于“癇癥”范疇，發(fā)病以“驚、痰”為主，小兒癲癇主要特征為“神昏、抽搐”，“風(fēng)痰逆亂”為其病因，且與心、肝、脾、腎關(guān)系密切?！兜は姆āぐB》中記載：“癇癥，無(wú)非痰涎壅塞”，指出治療癲癇以化痰為主[15]。中醫(yī)藥治療小兒癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，中醫(yī)藥結(jié)合治療小兒癲癇療效優(yōu)于單純西藥治療。小兒抗癇膠囊由膽南星、天麻、太子參、茯苓、半夏、菖蒲、川穹等組成，方中膽南星清火化痰、鎮(zhèn)驚定痼，治驚風(fēng)癲癇、痰迷不醒；天麻有息風(fēng)、定驚之效；太子參，用于食欲不振、脾虛體倦，有補(bǔ)益肺脾之效；茯苓用于小兒癇后虛腫，有利水滲濕、健脾寧心之效；半夏用于風(fēng)痰眩暈、痰厥頭痛，有燥濕化痰、降逆止嘔之效；菖蒲、川穹配藥醒腦開(kāi)竅、活血行氣，諸藥配伍，治療原發(fā)性小兒癲癇，有豁痰息風(fēng)、健脾順氣之功效。

瘦素是一種蛋白激酶，參與人體能量代謝，減少攝食，抑制脂肪合成，控制體重。有研究報(bào)道，傳統(tǒng)的抗癲癇藥物會(huì)導(dǎo)致患兒體內(nèi)瘦素水平降低，患兒出現(xiàn)不同程度的體重增加，產(chǎn)生副作用[16]。本研究結(jié)果，兩組患兒治療后血清瘦素水平均顯著升高，觀察組顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒能夠更加有效地調(diào)節(jié)血清瘦素水平，降低藥物副作用。研究表明，癲癇發(fā)作可使小兒血清IL-6水平升高，IL-6是一種炎性因子也是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，血清IL-6水平除了進(jìn)一步加重炎性損傷，還可能參與調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，與小兒癲癇病情密切相關(guān)[17]。本研究結(jié)果，兩組患兒治療后血清IL-6水平均顯著降低，且小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療后患兒血清IL-6水平顯著低于左乙拉西坦單藥治療，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療對(duì)患兒血清IL-6水平影響更加顯著，更有助于病情控制及恢復(fù)。IGF-1是一種促生長(zhǎng)因子，在發(fā)育中的腦組織中高表達(dá)，學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童處于腦發(fā)育高峰期，也是癲癇發(fā)病高發(fā)階段，因此有學(xué)者認(rèn)為IGF-1水平與癲癇發(fā)作有關(guān)。相關(guān)研究表明，小兒癲癇患兒血清IGF-1水平顯著高于健康兒童，且病情越嚴(yán)重血清IGF-1水平越高，因此IGF-1水平對(duì)檢測(cè)癲癇病情嚴(yán)重程度有重要意義[18]。本研究結(jié)果，兩組患兒血清IGF-1水平均顯著下降，觀察組下降幅度顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明兩種藥物聯(lián)合治療能夠更有效的降低血清IGF-1水平，緩解或治愈癲癇癥狀。觀察組治療后患兒語(yǔ)言能力評(píng)分、操作能力評(píng)分、IQ總評(píng)分及總有效率均顯著高于對(duì)照組，癲癇發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間及不良反應(yīng)情況顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，更有助于患兒智力恢復(fù)，改善癲癇癥狀，有助于提高療效及安全性。

綜上所述，與左乙拉西坦單藥治療相比，小兒抗癇膠囊聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇伴智力低下患兒，能夠有效改善患兒IQ，調(diào)節(jié)血清瘦素、IL-6、IGF-1水平至正常或接近正常水平，明顯較少癲癇發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，有效控制病情，提高療效，較少不良反應(yīng)發(fā)生。