靶向表皮生長(zhǎng)因子受體的抗腫瘤治療研究進(jìn)展

王名雪，李壯林

(1.煙臺(tái)邁百瑞國(guó)際生物醫(yī)藥有限公司，山東 煙臺(tái) 264006;2.榮昌生物制藥<煙臺(tái)>有限公司，山東 煙臺(tái) 264006)

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷攀升，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。隨著腫瘤細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，腫瘤的靶向治療被越來(lái)越多的應(yīng)用到惡性腫瘤的臨床治療中，成為繼手術(shù)、放療及化療后治療惡性腫瘤的新模式。腫瘤的靶向治療，是利用腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子作為靶點(diǎn)，這些特異性結(jié)構(gòu)分子往往是腫瘤原癌基因產(chǎn)物或其信號(hào)傳導(dǎo)通路，使用能與這些靶分子特異性結(jié)合的藥物，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[1]。這種靶向治療，相對(duì)于放療、化療等傳統(tǒng)手段更具有高效、低毒的功效，尤其對(duì)于放療、化療效果不理想以及失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者將更加有益。

表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)，就是其中一種較理想的腫瘤治療靶點(diǎn)。EGFR是原癌基因c-erb-B1的表達(dá)產(chǎn)物，是酪氨酸激酶I型受體家族的成員，該家族的其他成員包括HER2/neu、HER3和HER4[2]。EGFR與其配體結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致二聚化，激活了胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶的活性，使C末端特異的酪氨酸殘基磷酸化，活化下游酶如Ras、Raf和PI3K等，由此啟動(dòng)下游一系列復(fù)雜交叉的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[3]。EGFR通過(guò)介導(dǎo)這些信號(hào)通路，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化及凋亡[4]。但其在大多數(shù)腫瘤中過(guò)表達(dá)和(或)突變，借助于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)失控使細(xì)胞生長(zhǎng)失控和惡化，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。EGFR在不同腫瘤組織中表達(dá)水平不同，且與腫瘤的分化程度、惡性程度及浸潤(rùn)程度密切相關(guān)[6]。正是由于這些特點(diǎn)，使EGFR成為具有良好前景的腫瘤診斷和治療的靶點(diǎn)。目前，以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療主要分為如下五類：EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)、單克隆抗體(monoclonal antibody,mAb)、雙特異性抗體(bispecific antibody,BsAb)、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody Drug Conjugate,ADC)及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)，其作用機(jī)理見(jiàn)圖1。本文針對(duì)這五類靶向性治療的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

圖1 靶向EGFR的抗腫瘤治療機(jī)理

EGFR-TKI通過(guò)抑制EGFR酪氨酸激酶磷酸化，從而阻斷下游信號(hào)通路；mAb與EGFR胞外區(qū)特異結(jié)合，阻斷下游磷酸化及信號(hào)通路；BsAb通過(guò)與EGFR和另外一個(gè)抗原結(jié)合，更好的阻斷下游信號(hào)通路，如果mAb和BsAb是IgG1類型，還可通過(guò)ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞；ADC通過(guò)結(jié)合EGFR被細(xì)胞內(nèi)吞，釋放毒素，殺死細(xì)胞；CAR-T療法通過(guò)表達(dá)CAR的T細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞。

1 EGFR-TKI

EGFR-TKI的作用機(jī)制是與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制酪氨酸激酶三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)與EGFR胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，進(jìn)而影響酪氨酸殘基磷酸化，抑制EGFR下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。EGFR基因包括28個(gè)外顯子，外顯子18～21是EGFR基因ATP結(jié)合位點(diǎn)的編碼區(qū)。

1.1 第一代EGFR-TKI 第一代的EGFR-TKI有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、?？颂婺?Icotinib)，其中吉非替尼和厄洛替尼均是美國(guó)原研藥，分別由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2003年和2004年批準(zhǔn)上市；?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的藥物，于2011年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)上市。這三種EGFR-TKI均被用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)。EGFR在20% ～ 80%的NSCLC中表達(dá)，而且外顯子19的缺失和外顯子21的點(diǎn)突變(L858R)被認(rèn)為是NSCLC的致癌驅(qū)動(dòng)因子[7]；目前已經(jīng)證實(shí)EGFR突變與第一代EGFR-TKI的療效有關(guān)，是預(yù)測(cè)其療效的最佳指標(biāo)[8]。然而，在持續(xù)9～14個(gè)月的用藥后出現(xiàn)了獲得性臨床耐藥性[9]。研究發(fā)現(xiàn)，這些耐藥性樣本的EGFR中除了19號(hào)和21號(hào)兩種藥物敏感突變外，還出現(xiàn)了第20號(hào)外顯子的790位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代(T790M)的突變[9-10]。T790M突變導(dǎo)致形成位阻效應(yīng)，影響了EGFR-TKI與預(yù)期靶點(diǎn)的結(jié)合，從而提高了ATP與EGFR的親和力，恢復(fù)了激酶活性，重新啟動(dòng)下游信號(hào)通路[11]。

1.2 第二代EGFR-TKI 為了解決第一代EGFR-TKI藥物出現(xiàn)獲得性耐藥的問(wèn)題，第二代不可逆的酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。第二代EGFR-TKI能夠與EGFR共價(jià)結(jié)合，但從效果上來(lái)看大部分第二代EGFR-TKI并沒(méi)有有效地阻止因T790M突變導(dǎo)致的EGFR與ATP親和力增強(qiáng)的現(xiàn)象，而且皮疹和胃腸毒性的副作用大大限制了它們?cè)谂R床中的應(yīng)用[12]。迄今為止，只有阿法替尼(Afatinib)被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，它是由Boehringer Ingelheim公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性、不可逆的EGFR/HER2/HER4抑制劑，能夠抑制野生型EGFR、L858R突變EGFR以及L858R/T790M雙突變EGFR活性，同時(shí)還能抑制同家族的HER2和HER4活性[13-14]。

1.3 第三代EGFR-TKI 由于第二代EGFR-TKI對(duì)治療EGFR T790M突變的效果不佳，而且不良反應(yīng)也較明顯，第三代共價(jià)選擇性EGFR-TKI被開(kāi)發(fā)。這些抑制劑對(duì)于EGFR雙突變具有良好的選擇性，能夠選擇性的與Cys797共價(jià)結(jié)合，從而克服了第二代EGFR-TKI出現(xiàn)的臨床毒性[15]。2015年11月，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)通道批準(zhǔn)了Osimertinib上市，用于治療EGFR T790M突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者[16]。盡管第三代EGFR-TKI顯示出卓越的臨床療效，但是獲得性耐藥已悄然來(lái)臨。有研究表明，在Osimertinib耐藥的肺癌中發(fā)現(xiàn)C797S突變，這個(gè)突變能阻擋Osimertinib與EGFR的結(jié)合；同時(shí)，在耐藥患者中也出現(xiàn)了HER2或C-MET的擴(kuò)增，使得腫瘤細(xì)胞通過(guò)EGFR-非依賴的信號(hào)通路發(fā)生逃逸[17]。

1.4 第四代EGFR-TKI 鑒于第三代EGFR-TKI耐藥性的出現(xiàn)，第四代EGFR-TKI的開(kāi)發(fā)模式是抑制具有三重突變L858R/T790M/C797S的EGFR突變體。EAI045是首次被報(bào)道的第四代EGFR-TKI，在L858R/T790M/C797S模型中能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，由于EGFR二聚化的需要，EAI045可能需要與西妥昔單抗聯(lián)合使用[18]。博生醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的ES-072作為新一代EGFR-TKI于2017年7月被FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)患者包括存在EGFR T790M和C797S耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌患者。

然而，C797S突變并不是第三代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性的唯一機(jī)制，L718Q和L844V突變以及EGFR-非依賴的信號(hào)通路也導(dǎo)致第三代EGFR-TKI耐藥性的出現(xiàn)[19]。因此，EGFR-TKI耐藥是一個(gè)非常棘手的臨床問(wèn)題，第四代EGFR-TKI也不能完全解決臨床耐藥性出現(xiàn)的問(wèn)題。

2 mAb

mAb與小分子EGFR-TKI作用機(jī)制不同，它可特異性地識(shí)別EGFR胞外區(qū)，阻斷配體與EGFR的結(jié)合，從而阻斷了配體對(duì)EGFR的激活作用。同時(shí)可促進(jìn)EGFR的內(nèi)吞機(jī)制，減少膜表面的EGFR數(shù)量；IgG1型抗體還可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞毒性(ADCC)[20]。此外，由于抗體與EGFR胞外區(qū)結(jié)合，所以對(duì)野生型及胞內(nèi)酪氨酸激酶活性域變異型EGFR均有效。目前，已上市的EGFR單克隆抗體共有4個(gè)，分別是西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗和加西他布單抗。

2.1 西妥昔單抗(cetuximab) 西妥昔單抗于2004年被FDA批準(zhǔn)用于治療EGFR陽(yáng)性的晚期結(jié)腸癌，可單獨(dú)用藥或與化療聯(lián)合應(yīng)用，是第一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的EGFR單抗藥物。西妥昔單抗是一種人/鼠嵌合IgG1單克隆抗體，能夠以高親和力與內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合EGFR胞外域，它還可誘導(dǎo)產(chǎn)生ADCC作用殺傷腫瘤細(xì)胞[20]。2006年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西妥昔單抗用于治療手術(shù)不能切除的頭頸部鱗癌，是第一個(gè)獲批的頭頸部腫瘤治療藥物。研究表明， 西妥昔單抗的療效或總體生存期與K-ras基因是否突變有關(guān)，對(duì)K-ras突變型患者療效不佳[21]。2008年8月，歐洲藥品局(EMEA)批準(zhǔn)西妥昔與化療聯(lián)合可作為K-ras野生型、EGFR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療。

2.2 帕尼單抗(panitumumab) 帕尼單抗是第一個(gè)完全人源化IgG2單克隆抗體，作用機(jī)制與西妥昔單抗相似，2006年9月被FDA批準(zhǔn)用于治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，2007年12月獲EMEA批準(zhǔn)用于治療K-ras野生型結(jié)直腸癌患者[22]。相對(duì)于西妥昔單抗，帕尼單抗是IgG2型單抗，因此缺乏ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制；但其沒(méi)有鼠源蛋白，半衰期更長(zhǎng)，受體親和性更高，免疫耐受性更好。帕尼單抗用于治療頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[23]。

2.3 尼妥珠單抗(nimotuzomab) 尼妥珠單抗是我國(guó)批準(zhǔn)引進(jìn)的第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的EGFR單抗藥物，2008年，CFDA批準(zhǔn)其用于與放療或化療聯(lián)合治療EGFR表達(dá)陽(yáng)性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌，2009年被寫(xiě)入《NCCN頭頸部腫瘤臨床指南(中國(guó)版)》，推薦用于局部晚期鼻咽癌的一線治療。目前，尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療鼻咽癌、頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的臨床研究在多個(gè)國(guó)家正在開(kāi)展。尼妥珠作為新一代人源化EGFR單克隆抗體，聯(lián)合放化療可明顯提高抗腫瘤效果，具有安全性高、耐受性好等特點(diǎn)，具有很好的臨床應(yīng)用前景。然而，尼妥珠單抗的療效預(yù)測(cè)分子目前尚未明確，未來(lái)需要在治療前檢測(cè)EGFR、KRAS等基因水平，尋找有意義的預(yù)后指標(biāo)，篩選敏感人群，為腫瘤患者提供更合理有效的個(gè)體化治療方案。

2.4 加西他布單抗(necitumumab) 加西他布單抗是第二代重組人IgG1 EGFR抗體，聯(lián)合吉西他濱-順鉑一線化療與單獨(dú)吉西他濱-順鉑相比顯著提高了晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌患者總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率[23-24]，于2015年被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合吉西他濱、順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。K-ras基因突變狀態(tài)是西妥昔單抗和帕尼單抗治療結(jié)直腸癌的一個(gè)重要標(biāo)志物[25]，缺乏有效的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物也可能成為加西他布單抗臨床應(yīng)用的主要障礙之一。

盡管西妥昔單抗和帕尼單抗在治療結(jié)直腸癌患者中取得了顯著的臨床效果，但持續(xù)用藥幾個(gè)月后便出現(xiàn)耐藥性。除了最常見(jiàn)的K-ras突變導(dǎo)致的逃逸機(jī)制外，EGFR表位結(jié)構(gòu)域S468R突變首先在西妥昔耐藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中被發(fā)現(xiàn)，其他點(diǎn)突變引起的西妥昔及帕尼單抗耐藥性也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道[26-27]。一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)，加西他布單抗可以結(jié)合大多數(shù)對(duì)西妥昔和帕尼單抗產(chǎn)生抗性的EGFR突變體，可能對(duì)某些產(chǎn)生耐藥性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效，顯示出很好的臨床應(yīng)用前景[28]。

3 BsAb

BsAb是同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同抗原的人工抗體，由于其特異性和雙功能性，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前已上市的兩個(gè)雙特異性抗體(catumaxomab和blinatumomab)均通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞表面分子CD3和癌細(xì)胞表面抗原，拉近細(xì)胞毒性T細(xì)胞與癌細(xì)胞的距離，引導(dǎo)T細(xì)胞直接殺傷癌細(xì)胞。目前處于臨床階段的靶向EGFR的雙特異性抗體有如下幾類：

3.1 靶向EGFR和HER3的BsAb Duligotuzmab(MEHD7945A,RG7597)是基因泰克公司研發(fā)的同時(shí)結(jié)合EGFR和HER3的雙特異性抗體。EGFR和HER3的磷酸化激活了下游的Ras/MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[2-3]。EGFR或HER3的單特異性抗體不能完全抑制增殖和存活信號(hào)，將針對(duì)EGFR和HER3的兩種特異性抗體結(jié)合在一起，可以完全抑制Ras/MAPK和PI3K/AKT信號(hào)通路，提高癌癥治療療效[29]。兩種抗體分子分別對(duì)EGFR和HER3具有良好的親和力。Fc區(qū)的存在使這種雙特異性抗體可以像正常人體IgG一樣，同時(shí)可以發(fā)揮免疫效力。目前，Duligotuzmab處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，初步結(jié)果顯示其優(yōu)于單一靶向EGFR抗體西妥昔的療效[30]，而且有研究表明，Duligotuzmab能克服西妥昔單抗產(chǎn)生的部分耐藥性[31]。

3.2 靶向EGFR和C-MET的BsAb LY3164530由禮來(lái)公司研制，是靶向EGFR和C-MET的雙特異性抗體。C-MET與其配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)在細(xì)胞的增殖、存活、侵襲等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)[32]。C-MET還可通過(guò)與EGFR相互作用而被激活，被認(rèn)為是EGFR-TKI耐藥性的一種信號(hào)逃逸機(jī)制[17]。Emibetuzumab(LY2875358)是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的一種靶向C-MET的單克隆抗體，目前處于臨床Ⅱ期研究階段，用于治療非小細(xì)胞肺癌和胃癌。LY3164530是通過(guò)融合EGFR抗體單鏈可變片段(cetuximab序列)至Emibetuzumab重鏈的N末端而成的雙特異性抗體類藥物。LY3164530可結(jié)合C-MET及EGFR并促進(jìn)其內(nèi)吞，而不具有激活活性。在NSCLC移植瘤模型中，該藥物相比于Emibetuzumab與Cetuximab聯(lián)合用藥方案表現(xiàn)出更好的抗腫瘤療效。另一個(gè)EGFR/c-MET雙特異性抗體JNJ-61186372增強(qiáng)了EGFR突變型肺癌細(xì)胞的殺傷，目前正處于臨床Ⅰ期試驗(yàn)階段[33]。

3.3 包含EGFR靶標(biāo)的其他BsAb 靶向EGFR/CD3的雙特異性抗體被開(kāi)發(fā)用來(lái)連接到激活的T細(xì)胞，這種T細(xì)胞(EGFRBi-aATC)被重新輸入體內(nèi)，促進(jìn)非MHC限制的T細(xì)胞介導(dǎo)的對(duì)EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的殺傷[34]，但該項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)被終止[35]。靶向EGFR/CD64的雙特異性抗體MDX447完成了I期臨床對(duì)晚期實(shí)體瘤患者安全性與有效性評(píng)估，目前無(wú)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展[36]。此外，靶向EGFR/VEGFR2[37]、EGFR/IGF-1R[38]、EGFR/HER2[39]等雙特異性抗體也處于不同的研發(fā)階段。

4 ADC

ADC近年來(lái)發(fā)展迅速，它將細(xì)胞毒素分子連接到抗體上，通過(guò)其抗體部分與細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，形成ADC-受體復(fù)合物并迅速內(nèi)化，在溶酶體內(nèi)加工后釋放毒素，從而殺傷腫瘤細(xì)胞；ADC兼具小分子藥物強(qiáng)大的殺傷力和單抗高度的靶向性，因而成為腫瘤靶向治療的熱點(diǎn)[40]。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的ADC藥物有4個(gè)(Adcetris、Kadcyla、Besponsa、Mylotarg)，另外還有超過(guò)65個(gè)ADC正處于臨床試驗(yàn)的不同階段[41]。目前還沒(méi)有靶向EGFR的ADC被批準(zhǔn)上市，但有幾個(gè)正處于臨床試驗(yàn)階段。

4.1 Depatuxizumab mafodotin(ABT-414) ABT-414為艾伯維公司研發(fā)的靶向EGFR的ADC，它由人源化EGFR抗體ABT-806經(jīng)不可裂解的連接子偶聯(lián)微管抑制劑MMAF而組成。在多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)的Ⅱ期臨床研究中，表現(xiàn)出了強(qiáng)效的抑制腫瘤的療效和可控的眼部毒性[42]。目前，此藥用于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展。另一種將抗體ABT-806偶聯(lián)MMAE毒素制備的ADC(ABBV-221)在臨床前研究中顯示出較強(qiáng)的腫瘤抑制作用，有望進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[43]。

4.2 Laprituximab emtansine(IMGN-289) IMGN-289是由Immuno Gen公司開(kāi)發(fā)的一種靶向EGFR的嵌合IgGκ型單克隆抗體與美登素DM1的偶聯(lián)藥物，曾進(jìn)行過(guò)治療實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究，但該研究目前已終止。

4.3 AMG-595 AMG-595是安進(jìn)公司開(kāi)發(fā)的一種靶向EGFR Ⅲ型突變體(EGFRvⅢ)的單克隆抗體與DM1的偶聯(lián)藥物，曾進(jìn)行過(guò)治療間變性星形細(xì)胞瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的Ⅰ期臨床研究，該研究目前無(wú)最新進(jìn)展公布。

5 CAR-T

CAR-T療法是從患者自身收集T細(xì)胞，通過(guò)基因工程技術(shù)在其表面表達(dá)能夠識(shí)別特異性腫瘤抗原的特殊受體，即嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)，同時(shí)在受體的胞內(nèi)段加上引起T細(xì)胞活化的信號(hào)傳遞區(qū)域，表達(dá)CAR的T細(xì)胞(CAR-T)經(jīng)擴(kuò)增后被注入患者體內(nèi)，識(shí)別并結(jié)合具有相應(yīng)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而攻擊腫瘤細(xì)胞[44]。目前已有兩個(gè)CAR-T被FDA批準(zhǔn)上市，分別是2017年8月批準(zhǔn)的Kymriah(tisagenlecleucel)和2017年10月批準(zhǔn)的Yescarta(axicabtagene ciloleucel)，它們都是靶向CD19的CAR-T療法。針對(duì)EGFR的CAR-T治療也處在臨床及研發(fā)的不同階段。

CAR-T-EGFRvⅢ是賓夕法尼亞大學(xué)和諾華醫(yī)學(xué)研究所合作開(kāi)發(fā)的靶向EGFRvⅢ的CAR-T，用于GBM患者的治療正處于I期臨床試驗(yàn)階段。EGFRvⅢ是EGFR胞外區(qū)氨基酸缺失引起的突變體，是腫瘤中最常見(jiàn)的一種EGFR突變體[45]。這種突變體被檢測(cè)到在GBM腫瘤細(xì)胞中大量表達(dá)，在正常細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，具有腫瘤特異性和免疫原性[46]。一項(xiàng)最新的臨床研究結(jié)果顯示，CART-EGFRvⅢ細(xì)胞具有可接受的安全性，可以跨越血腦屏障，浸潤(rùn)腫瘤，并且能夠引起免疫應(yīng)答，從而使得GBM細(xì)胞中EGFRvⅢ腫瘤抗原的減少[47]。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)，患者中EGFRvⅢ表達(dá)的廣泛變化，再加上CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)引起的腫瘤免疫抑制效應(yīng)被激活，這些可能是潛在的治療障礙[47]。

目前上海細(xì)胞治療研究所正在開(kāi)展一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ臨床試驗(yàn)，評(píng)估一項(xiàng)可以分泌CTLA-4和PD-1抗體的EGFR-CAR-T療法對(duì)EGFR陽(yáng)性、晚期復(fù)發(fā)或難治性惡性實(shí)體瘤患者的療效和安全性。EGFR-CAR-T能特異性有效地殺傷EGFR陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，其分泌的CTLA-4和PD-1抗體能改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，這種新一代的CAR-T兼具CAR-T和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)點(diǎn)，是治療晚期實(shí)體瘤的一種有前景的方法。

6 結(jié)語(yǔ)

腫瘤細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，EGFR作為腫瘤靶向治療的潛力也已顯現(xiàn)出來(lái)。目前以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療主要有EGFR-TKI、單克隆抗體、雙特異性抗體、ADC及CAR-T這五種類型，這五種治療方法在臨床使用或試驗(yàn)階段都取得了顯著的效果，但每一種方法又都存在局限性。EGFR-TKI要面臨EGFR酪氨酸激酶不斷出現(xiàn)的耐藥性突變，所以針對(duì)相繼發(fā)生的耐藥突變不斷有新一代的EGFR-TKI出現(xiàn)。單克隆抗體單獨(dú)用藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用有限，需與其他放化療或EGFR-TKI聯(lián)合治療。ADC藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用明顯，但其藥物荷載量的一致性及臨床安全性也是該類型藥物面臨的挑戰(zhàn)。目前有大量針對(duì)EGFR的CAR-T療法正處在臨床或研發(fā)階段，也取得了顯著的療效，但EGFR的高變化性及腫瘤微環(huán)境仍是這種療法需要突破的障礙?？傊邢蛑委熞殉蔀橹委煇盒阅[瘤的一種新模式，雖然面臨著許多難題和技術(shù)瓶頸。但隨著技術(shù)的進(jìn)步和發(fā)展，相信這些難題和技術(shù)瓶頸會(huì)不斷被解決和攻破，為惡性腫瘤患者帶來(lái)福音。