血清學(xué)炎性指標(biāo)作為早期診斷關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的研究現(xiàn)狀

王方興 薛華明 馬童 文濤 楊濤 張潁川 涂意輝

1 臨床現(xiàn)狀

人工關(guān)節(jié)置換數(shù)量不斷增加，關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染（periprosthetic joint infection，PJI）的發(fā)生率雖較早期有所降低，但數(shù)量仍較可觀，作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，給患者帶來了巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國學(xué)者曾研究顯示，每一例關(guān)節(jié)感染患者需要至少支付15 000～30 000美元[1]。但大量的臨床研究表明，不僅假體在一定程度上可以保留，而且早期階段的感染控制率可高達(dá)88%[2]。所以，早期對于假體周圍感染的診斷就顯得尤為重要了。國內(nèi)外研究顯示，無創(chuàng)的血清學(xué)炎癥指標(biāo)對PJI 的早期診斷有獨特的作用。本文就PJI 的血清學(xué)炎性指標(biāo)研究現(xiàn)狀綜述如下。

2 血清學(xué)炎性指標(biāo)檢查

2.1 C-反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生及臨床意義

C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是一種急性時相蛋白，可增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬功能，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或單核/巨噬系統(tǒng)功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞組織因子的生成。CRP 對于判斷疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用[3]。正常人血漿中CRP 的含量很少（<10 mg/L），各種感染及創(chuàng)傷時的急性反應(yīng)均可導(dǎo)致CRP 的升高[4]。CRP 的檢測在臨床上應(yīng)用相當(dāng)廣泛，不僅包括感染性疾病的診斷，術(shù)后感染的監(jiān)測，還包括抗生素療效的觀察、病程的預(yù)后判斷等。相關(guān)文獻(xiàn)中CRP 診斷PJI 的效力報道如表1 所示[4-12]。

2.2 血沉的產(chǎn)生及臨床意義

血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）是指紅細(xì)胞在一定條件下的沉降速度，男性0～15mm/h,女性0～20mm/h為正常值。Niskanen 等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，對于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后1 年的患者進(jìn)行ESR 的檢測，發(fā)現(xiàn)其仍顯示異常，ESR會在術(shù)后較長的一段時間內(nèi)均顯示高于正常水平。不僅如此，在對類風(fēng)濕患者的研究中發(fā)現(xiàn)ESR 值存在著一定的晝夜差異，那么顯然對于患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者不可使用ESR 進(jìn)行檢測。對于這種患者，使用CRP 檢測較ESR 價值更高。美國骨科醫(yī)師協(xié)會（American Academy of Orthopaedic Surgeons,AAOS）把CRP>10 mg/L 或ESR>30 mm/h（強(qiáng)烈推薦）作為懷疑PJI 的基線[14-15]。但McArthur 等[16]學(xué)者的研究提示仍有約4%的假體周圍感染患者的ESR 及CRP為陰性反應(yīng)。相關(guān)文獻(xiàn)中ESR 診斷PJI 的效力報道如表2所示[4,6-7,11,17]。

2.3 白細(xì)胞介素6 的產(chǎn)生及臨床意義

白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL-6）是一種細(xì)胞因子，屬于白細(xì)胞介素的一種，參與炎癥反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)，與IL-1協(xié)同促進(jìn)T 細(xì)胞增殖，部分與T 細(xì)胞IL-2 受體上調(diào)相關(guān)。

Bottner 等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，在對于感染的預(yù)測，IL-6 較CRP和ESR 更加靈敏。IL-6 在關(guān)節(jié)置換患者血清中升高的維持時間約為3 d[4,10]，可由大約1 pg/mL，提高到30～430 pg/mL，IL-6 高峰期在2 d 后快速恢復(fù)到術(shù)前水平。

國內(nèi)學(xué)者李章來等[7]對2013 年8 月至2016 年8 月于北京大學(xué)人民醫(yī)院骨關(guān)節(jié)科接受關(guān)節(jié)翻修的160 例患者的研究顯示，當(dāng)IL-6>6.9 ng/L，敏感性為96.6%，特異性為78.0%，均較CRP、ESR 的敏感性高，其研究結(jié)果與Berbari 等[14]學(xué)者的研究成果一致。。

Berbari 等[14]曾對行人工髖、膝關(guān)節(jié)翻修的患者進(jìn)行大數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析（3 909 例）顯示,IL-6 診斷優(yōu)勢比為314.7，敏感性是97%，特異性為91%，均優(yōu)于CRP 及ESR。Randau等[18]的研究顯示,IL-6 在PJI 的診斷中，具有更高的價值，當(dāng)IL-6>2.6pg/mL 時，特異性是58.3%，敏感性為79.5%;當(dāng)IL-6>6.6 pg/mL 時，特異性增加到88.3%。Wirtz 等[19]學(xué)者研究認(rèn)為，當(dāng)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的患者血清學(xué)檢查顯示IL-6 持續(xù)增高（>10 pg/mL），則提示其發(fā)生假體周圍感染的幾率增大。相關(guān)文獻(xiàn)中IL-6 診斷PJI 的效力報道如表3 所示[4,6-8,10,14,18]。

表1 文獻(xiàn)中CRP 診斷PJI 的效力

表2 文獻(xiàn)中ESR 診斷PJI 的效力

表3 文獻(xiàn)中IL-6 診斷PJI 的效力

2.4 降鈣素原的產(chǎn)生及臨床意義

在人體中，PCTmRNA 最初在肝臟中發(fā)現(xiàn)，降鈣素原（procalcitonin，PCT）來自定位于11 號染色體上（11p15，4）的單拷貝基因，轉(zhuǎn)錄后在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)翻譯成降鈣素原前體，再在內(nèi)源多肽酶作用下剪掉nPro-CT 端單一序列，生成116 個氨基酸的PCT。PCT 在健康人群中濃度非常低（<0.10 ng/mL），半衰期為20～24 h。PCT 雖然廣泛用于全身感染的診斷，但在診斷關(guān)節(jié)感染領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在一定的爭議。Drago 等[20]學(xué)者在對包含25 例術(shù)后感染的52 例關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的分析研究顯示，PCT 在感染組與非感染組之間并無統(tǒng)計學(xué)意義。

Bouaicha 等[21]對31 例行初次關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，PCT 迅速到達(dá)峰值（0.28 g/L，95%可信區(qū)間:0.12～0.45）為術(shù)后2 d，其中在術(shù)后24 h 迅速升高;在未發(fā)生感染患者群體中，PCT 術(shù)后恢復(fù)到正常值所需平均時間小于5 d。而CRP 所需平均時間小于21 d，ESR 所需平均時間小于42 d，因此PCT 較CRP 及ESR 能更早期預(yù)測PJI 的發(fā)生。

Bottner 等[4]對78 例關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者（男41 例，女37 例）進(jìn)行血清學(xué)研究顯示,對于初次行關(guān)節(jié)置換的患者，術(shù)后早期血清CRP、ESR、IL-6 水平都均升高情況下，對PCT 作進(jìn)一步檢測有利于PJI 的早期診斷。Glehr 等[8]研究了84 例經(jīng)關(guān)節(jié)翻修的患者血清學(xué)指標(biāo)提示:與ESR、CRP及白細(xì)胞計數(shù)相比，PCT 對于不確定是否存在關(guān)節(jié)感染的診斷價值更高。然而以臨界值的不同，其敏感度及特異性變化較大，若以0.35 ng/mL 作為臨界值時，PCT 的診斷敏感性是80%，特異性是37%;當(dāng)以0.75 ng/mL 作為臨界值時，其特異性高達(dá)100%，但敏感性降為48%。

Hügle 等[5]研究了關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染患者的血清學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示:PCT 臨界值為0.10 ng/mL 時，其敏感性為100%，而特異性僅為46%。最終，Hügle 等[5]建議0.25 ng/mL 為最佳臨界值，此時敏感性為90%，特異性為80%。Yuan 等[12]的研究顯示，當(dāng)PCT>0.5 ng/mL 時，其診斷PJI 的敏感性為76%，特異性為71.7%。

Worthington 等[22]的研究卻與Drago 等[20]的研究一致，其研究結(jié)果顯示，無論局部感染因素還是非感染因素引起的關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動，PCT 的檢測價值都不存在明顯的臨床意義。

曾有學(xué)者研究得出相似的結(jié)論，PCT 在對于診斷關(guān)節(jié)置換術(shù)后局部感染的臨床價值不大，而在診斷全身性及系統(tǒng)性感染或膿毒血癥時有重要意義[23-24]。所以PCT 在診斷PJI方面的應(yīng)用仍有相關(guān)深入研究。相關(guān)文獻(xiàn)中PCT 診斷PJI 的效力報道如表4 所示[4-5,8-9,12]。

2.5 腫瘤壞死因子-的產(chǎn)生及臨床意義

腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor，TNF-）來自于單核巨噬細(xì)胞，是具有重要生物活性的細(xì)胞因子，不僅對多種腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，還與炎癥和發(fā)熱反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、感染性疾病等密切相關(guān)。

Bottner 等[4]對78 名關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修的患者血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示:TNF->40 ng/mL，敏感性43%，特異性94%，陽性預(yù)測值75%，陰性預(yù)測值85%，精確度83%。Ettinger 等[25]的研究顯示:TNF->11.9 pg/mL，敏感性35%，特異性86%，陰性預(yù)測值79%。但目前臨床關(guān)于TNF-在PJI 中的應(yīng)用研究仍較少，其診斷效力及臨床意義仍需進(jìn)一步商榷。

2.6 血清炎癥因子的聯(lián)合診斷

國內(nèi)外部分學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，對于PJI 的早期診斷，血清學(xué)炎癥因子的聯(lián)合診斷可提高其診斷的敏感性及特異性，可彌補(bǔ)單一血清學(xué)炎癥因子在早期診斷PJI敏感性或特異性方面的不足。相關(guān)文獻(xiàn)中血清學(xué)炎癥因子聯(lián)合診斷PJI 的效力如表5 所示[6-8,25-26]。

表4 文獻(xiàn)中PCT 診斷PJI 的效力

表5 文獻(xiàn)中血清學(xué)炎癥因子聯(lián)合診斷PJI 的效力

3 新型血清學(xué)炎癥指標(biāo)目前的研究現(xiàn)狀

3.1 Toll 樣受體-2 的產(chǎn)生及臨床意義

Toll 樣受體-2（toll-like receptor-2，TLR-2）作為TLR家族成員之一，其最突出的生物學(xué)功能是直接或間接地促進(jìn)炎癥因子的合成與釋放，主要通過識別微生物中的固有成分（革蘭氏陰性菌的脂多糖，革蘭氏陽性菌的肽聚糖，分枝桿菌糖脂及酵母菌的甘露糖等）及病毒產(chǎn)物、細(xì)菌胞核（單鏈RNA、雙鏈RNA 等）。

可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（soluble urokinasetype plasminogen activator receptor，suPAR）由細(xì)胞表面的uPAR 脫落于體液中形成，游離于體液中存在。

Galliera 等[27-28]于因感染或松動行人工關(guān)節(jié)翻修的患者進(jìn)行血清suPAR 和TLR-2 測量，發(fā)現(xiàn)均顯示一定程度的增高并與其他檢測指標(biāo)具有一致性，提示其在診斷PJI 中或許具有一定的潛在臨床意義，但對于suPAR 及TLR-2 的機(jī)制及臨床有效性仍需作進(jìn)一步研究。

3.2 可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICM-1）的產(chǎn)生及臨床意義

可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICM-1）是一種細(xì)胞表面糖蛋白，是整合素-2與細(xì)胞因子的競爭受體，部分病毒和細(xì)菌感染可導(dǎo)致sICM-1 基因表達(dá)上調(diào)。Worthington 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，PJI 患者sICM-1 水平（330 ng/mL）明顯高于關(guān)節(jié)假體無菌性松動患者（180 ng/mL）。以血清sICM-1 250 ng/mL 為臨界值診斷PJI 的敏感度為94%，特異度為74%。sICM-1對于輔助診斷早期術(shù)后感染的意義更大，Mumingjiang 等[29]學(xué)者接受TKA 的28 例患者隨訪6 個月，對于無并發(fā)癥者，sICM-1 無明顯差異，但對于伴發(fā)感染的患者，sICM-1 值則明顯升高。將IL-6 與sICM-1 聯(lián)合應(yīng)用可能會更好區(qū)分PJI與關(guān)節(jié)假體無菌性松動。但目前對于sICM-1 診斷PJI 的臨床資料需進(jìn)一步完善，仍需更多的臨床研究進(jìn)一步尋求診斷PJI 的臨界值。

3.3 其他

其他包括人體-受體3 水平（Human beta-defension-3 levels）,中性粒細(xì)胞表面抗體CD64（Neutrophil CD64）,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶-2（Neutrophil elastase;ELA-2）,殺菌/滲透性增強(qiáng)蛋白（Bactericidal/Permeability-increasing protein）,中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（Neutrophil gelatinase-associated lipocalin）及乳鐵蛋白（Lactoferrin）等在國內(nèi)外對于PJI 的研究中時有提及，但其作用機(jī)制、臨界值設(shè)定及早期效果仍需進(jìn)一步探究。

4 血清學(xué)炎癥指標(biāo)的臨床意義及臨床選擇

單一血清學(xué)指標(biāo)對于PJI的診斷存在特異性或敏感性的不足，如不同的臨界值對PCT 的診斷效力具有較大的影響。而相比之下，IL-6 較CRP、ESR 等具有較高的特異性及敏感性，尤其是IL-6 聯(lián)合CRP 較單獨IL-6 具有更高的診斷效力。ESR 的研究顯示對PJI 的陰性預(yù)測具有較為重要的作用。目前來看，新型血清學(xué)炎癥因子的檢測及診斷PJI 的效力仍存在一定的困難并需進(jìn)一步的探究。目前研究顯示，血清學(xué)炎癥因子的聯(lián)合診斷對增強(qiáng)PJI診斷效力具有重要作用，臨床建議聯(lián)合血清學(xué)炎性因子以彌補(bǔ)單一血清學(xué)因子在診斷PJI 在特異性或敏感性方面的不足。

5 展望

目前能夠獨立完善地診斷PJI的血清學(xué)炎癥因子仍未被發(fā)現(xiàn)。目前臨床上常用的CRP、ESR、IL-6、PCT、TNF-等血清學(xué)炎癥指標(biāo)都同時對其他混雜疾病敏感;又或者對低毒性感染不敏感。因此，國內(nèi)外大量研究者通過對血清學(xué)炎性因子的研究，希望找到一種方法或規(guī)律使其同時兼具敏感性與特異性，然而目前來看，并未有突破性進(jìn)展。雖然如此，這些血清學(xué)因子在早期診斷PJI 上所具有的敏感性及特異性仍希望為外科醫(yī)師在臨床上提供些許幫助，希望可提高診斷能力，對患者愈后提供幫助。隨著研究的廣泛進(jìn)行，希望有更高精確度（同時兼具敏感性、特異性）的血清學(xué)炎性指標(biāo)逐漸被發(fā)現(xiàn)，更好地指導(dǎo)臨床進(jìn)行PJI 的早期診斷。