兒童激素耐藥型腎病綜合征合并星形諾卡菌腦膿腫1例

余麗春，李倩，陳元，王京，孫書珍

山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科， 濟(jì)南 250021

諾卡菌病是一種少見的由諾卡菌引起的感染性疾病。該病以肺部感染最為多見，亦可經(jīng)血源播散至腦、皮膚、心臟、肝、腎等臟器?；颊咄性l(fā)或繼發(fā)性免疫力低下病史，病原學(xué)證據(jù)是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。本病少見，且患者多為成人，兒童中鮮有報(bào)道，故往往因忽視而造成誤診或延遲診斷。本文對(duì)本院小兒腎臟風(fēng)濕免疫科收治的1例兒童局灶節(jié)段性腎小球硬化癥合并星形諾卡菌(Nocardiaasteroides，N.asteroides)腦膿腫的診治經(jīng)過進(jìn)行報(bào)道，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，8歲，因“尿異常5月余”第3次入院。5個(gè)月前在外院診斷為原發(fā)性腎病綜合征，用足量潑尼松治療1個(gè)月尿蛋白未轉(zhuǎn)陰。4個(gè)月前出現(xiàn)言語不清，當(dāng)時(shí)診斷為“多發(fā)腦梗死”(此次入院時(shí)已無神經(jīng)系統(tǒng)異常臨床表現(xiàn))。先后應(yīng)用潑尼松〔平均1.15 mg/(kg-1·d-1)〕治療3月余，甲潑尼龍〔平均0.5 mg/(kg-1·d-1)〕治療2月余，尿蛋白始終波動(dòng)于2+～3+，目前口服甲潑尼龍20 mg qd〔1 mg/(kg-1·d-1)〕。這次為行腎穿刺活檢入院。

1.1 入院查體

神志清，精神一般。全身無水腫，咽部充血，心、肺及腹部檢查未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。輔助檢查：血清白蛋白16.4 g/L，總膽固醇7.09 mmol/L，F(xiàn)IB 9.8 g/L，尿蛋白3+。細(xì)胞免疫功能：CD3+T細(xì)胞32.9%↓，CD3+CD4+T細(xì)胞10.7%↓，CD3+CD8+T細(xì)胞22.22%，CD16+CD56+NK細(xì)胞7.93%，CD19+B細(xì)胞 58.58%↑，CD4+/CD8+T細(xì)胞0.48↓。外周血白細(xì)胞11.46×109/L，血小板 305×109/L，血紅蛋白137 g/L，中性粒細(xì)胞68.2%。抗O、免疫球蛋白、補(bǔ)體3、補(bǔ)體4、乙肝病毒6項(xiàng)、抗HIV抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、銅藍(lán)蛋白均無異常。

1.2 影像學(xué)檢查

入院4個(gè)月前顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示雙側(cè)頂葉及左側(cè)顳、枕葉多發(fā)片狀長T1、長T2異常信號(hào)灶，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，符合梗死磁共振表現(xiàn)(考慮靜脈性梗死可能性大)(圖1 A、1B)。1月后復(fù)查顱腦MRI：病變范圍較前明顯縮小，彌散受限程度較前減輕(圖1C、1D)。

1.3 入院診斷

① 原發(fā)性腎病綜合征(激素耐藥型)； ② 腦梗死恢復(fù)期。

Abnormal signals in the bilateral parietal lobe 4 months ago (red arrow). Lesions revealed hyperintense signals on Fluid attenuated inversion recovery sequence (A) and Diffusion-weighted imaging(B). Lesions at 1 months follow-up was significantly reduced in extent (C and D).

圖1 入院前顱腦MRI顯示多發(fā)異常信號(hào)

Fig.1 The brain MRI of the 8-year-old child with primary nephrotic syndrome

2 診療經(jīng)過

入院后第3天在B超引導(dǎo)下行腎穿刺活檢，病理結(jié)果提示局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(經(jīng)典型)。腎穿刺后第4天，患兒開始發(fā)熱，次日出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為眼睛向右斜視，右側(cè)口角抽動(dòng)，伴嘔吐。

2.1 查體

雙眼瞼略水腫，頸部略抵抗，雙肺可聞及少許水泡音，雙側(cè)巴氏征(+)。立即給予鎮(zhèn)靜治療，抽搐持續(xù)約半分鐘后緩解，緩解后入睡。測(cè)血壓111/67 mmHg，急行顱腦MRI，結(jié)果為雙側(cè)頂葉、左側(cè)額葉、左側(cè)丘腦可見多發(fā)斑片狀長T1、長T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)(B=1 000)示以上病灶呈明顯高信號(hào)，與3個(gè)月前相比原有顳葉、枕葉病灶消失，雙側(cè)頂葉病灶范圍較前增大，左側(cè)額葉與左側(cè)丘腦為新發(fā)病灶(圖2A、2B)。

外周血白細(xì)胞9.02×109/L、血紅蛋白127 g/L、血小板195×109/L，中性粒細(xì)胞百分比85%，降鈣素原0.201 ng/ml；血清白蛋白21 g/L↓，總膽固醇6.8 mmol/L↑，電解質(zhì)及心肌酶無明顯異常；凝血6項(xiàng)：改良D-二聚體2.57 mg/L↑，PT 9.8 s↓，F(xiàn)IB 7.19 g/L↑；尿蛋白2+。

胸部X光片：未見異常。

Lesions revealed hyperintense signals on fluid attenuated inversion recovery sequence (A and C) and diffusion-weighted imaging (B, D and F). On administration of gadolinium contrast, enhancement of the peripheral rim was noted (E).

圖2 顱腦MRI顯示多發(fā)異常信號(hào)

Fig.2 The brain MRI revealed multiple lesions in bilateral parietal lobe (red arrow)

在繼續(xù)給予甲潑尼龍治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，加用頭孢曲松抗感染，更昔洛韋抗病毒，肝素抗凝，甘露醇和甘油果糖降顱壓，間斷輸注丙種球蛋白治療?；純喝苑磸?fù)高熱，寒戰(zhàn)明顯，時(shí)有頭痛，且出現(xiàn)血壓升高。發(fā)熱第5天行腰椎穿刺，腦脊液示無色清晰液體，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)400×106/L，多個(gè)核細(xì)胞78%，蛋白定量0.23 g/L，糖2.65 mmol/L，氯化物125 mmol/L，抗酸桿菌涂片染色及脫落細(xì)胞學(xué)檢查無異常，診斷為“化膿性腦膜炎”。頭孢曲松加量至100 mg/(kg-1·d-1)，并加用萬古霉素抗感染治療。更昔洛韋應(yīng)用7 d后停用，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)結(jié)果未見異常。腦脊液培養(yǎng)1周結(jié)果顯示衣氏放線菌，故停用萬古霉素，換用大劑量青霉素聯(lián)合頭孢曲松抗感染。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)檢查顯示：左側(cè)上下肺葉內(nèi)均可見多個(gè)斑片狀密度增高影，邊界不清，密度不均勻，可見空氣支氣管征，提示左肺炎癥。治療5 d后，患兒仍持續(xù)高熱伴頭痛，病情無好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液示有核細(xì)胞計(jì)數(shù) 2 325×106/L，多個(gè)核細(xì)胞85%，蛋白定量0.78 g/L，糖2.29 mmol/L，氯化物122 mmol/L，培養(yǎng)陰性。停用頭孢曲松(應(yīng)用16 d)，換用美羅培南聯(lián)合大劑量青霉素抗感染。1周后第3次腰椎穿刺復(fù)查腦脊液，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)741×106/L，單個(gè)核細(xì)胞20%，多個(gè)核細(xì)胞80%，蛋白定量0.63 g/L, 糖3.02 mmol/L，氯化物125 mmol/L。腦脊液復(fù)查結(jié)果較前好轉(zhuǎn)，故繼續(xù)治療2周。復(fù)查顱腦MRI，結(jié)果為雙側(cè)頂葉、左側(cè)丘腦可見多發(fā)斑片狀長T1、長T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，DWI(B=1 000)示以上病灶呈明顯高信號(hào)，病灶范圍較前略縮小，左頂葉病變范圍約1.0 cm×0.8 cm(圖2C、2D)。請(qǐng)小兒神經(jīng)科會(huì)診，結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查結(jié)果，考慮為化膿性腦膜炎并發(fā)腦膿腫。

由于患兒的臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，與患兒家屬充分溝通并做好準(zhǔn)備工作后，于顱腦MRI復(fù)查后第3日在神經(jīng)外科的協(xié)助下做左頂葉腦膿腫穿刺，抽出膿性液體約0.5 ml。穿刺液培養(yǎng)結(jié)果提示為星形諾卡菌?？股胤桨笧槊懒_培南+復(fù)方新諾明，氟康唑預(yù)防真菌感染?；純后w溫逐漸恢復(fù)正常，頭痛減輕。調(diào)整方案3 d后第4次腰椎穿刺復(fù)查腦脊液，結(jié)果為有核細(xì)胞計(jì)數(shù)348×106/L，單個(gè)核細(xì)胞89%，蛋白定量0.70 g/L, 糖2.84 mmol/L，氯化物119 mmol/L。治療2周后顱腦MRI復(fù)查，結(jié)果為左側(cè)丘腦、雙側(cè)頂葉見多發(fā)不規(guī)則形長T1、長T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈高信號(hào)，DWI示以上病灶呈明顯高信號(hào)，注入GD-DTPA后病灶呈環(huán)形強(qiáng)化，病變范圍較前減小(圖2E、2F)。繼續(xù)治療2周后家屬要求出院，出院后不久失訪。

2.2 出院診斷

①原發(fā)性腎病綜合征(激素耐藥，局灶節(jié)段性腎小球硬化癥); ②腦梗死恢復(fù)期; ③化膿性腦膜炎合并腦膿腫(星形諾卡菌感染); ④肺炎。

表1 患兒入院后腦脊液檢查結(jié)果

Tab.1 Cerebrospinal fluid examination results after admission

腦脊液檢查時(shí)間腦脊液檢查項(xiàng)目有核細(xì)胞數(shù)(106/L)多個(gè)核細(xì)胞(%)蛋白定量(g/L)葡萄糖(mmol/L)氯(mmol/L)細(xì)菌培養(yǎng)第1次(入院第12天)400780.232.65125衣氏放線菌第2次(入院第23天)2325850.782.29122無細(xì)菌生長第3次(入院第30天)741800.633.02125無細(xì)菌生長第4次(入院第57天)348110.702.84119無細(xì)菌生長

3 討論

諾卡菌病是少見的由諾卡菌屬侵犯人體所引起的局限性或播散性的感染性疾病。以往報(bào)道諾卡菌感染好發(fā)于免疫功能低下患者，如器官移植受者、血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者、艾滋病患者、長期接受糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒藥物治療者等[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道神經(jīng)系統(tǒng)損傷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌感染的危險(xiǎn)因素之一[1]。本例患兒原發(fā)病為腎病綜合征，尿蛋白持續(xù)出現(xiàn)，未得到緩解，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，并發(fā)腦梗死，存在感染諾卡菌的高危因素。

諾卡菌為土壤腐生菌，革蘭染色陽性，抗酸染色弱陽性，有細(xì)絲狀分枝，屬專性需氧菌。放線菌屬與諾卡菌屬同屬于放線菌目，兩者在形態(tài)學(xué)上有時(shí)很難區(qū)分。當(dāng)采取針對(duì)放線菌感染的治療方案時(shí)，患兒的臨床癥狀并沒有改善，且復(fù)查腦脊液細(xì)胞數(shù)較前明顯升高，推斷該患兒可能存在諾卡菌感染。

Anagnostou等[1]回顧分析了文獻(xiàn)報(bào)道的84例中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病患者，發(fā)現(xiàn)星形諾卡菌是引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染最常見的致病菌種(35%),其次為鼻疽諾卡菌(Nocardiafarcinica，N.farcinica)(19%)及蓋爾森基興諾卡菌(Nocardiacyriacigeorgica，N.cyriacigeorgica)(6%)。諾卡菌可經(jīng)過呼吸道、破損的皮膚傷口或消化道侵入人體并發(fā)生播散，其中肺、腦、皮膚和皮下組織是膿腫最易形成的部位，又以原發(fā)肺諾卡菌病最為多見[1-2], 而血行播散可引起廣泛的系統(tǒng)性感染。中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病主要因肺部感染的諾卡菌經(jīng)血液循環(huán)傳播到腦而致病[3]。也有文獻(xiàn)報(bào)道不少病例是原發(fā)性腦諾卡菌病[1,4]。

腦部膿腫是中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病最常見的臨床表現(xiàn)，還可表現(xiàn)為腦膜炎、腦室炎、脊髓受累、脊椎膿腫等[1, 4]，具體的癥狀和體征多種多樣，無特異性，局部神經(jīng)功能異常、頭痛、發(fā)熱、意識(shí)障礙及抽搐最常見，其他少見的表現(xiàn)包括視覺異常、惡心嘔吐、共濟(jì)失調(diào)、摔倒、腦膜刺激征、多尿、尿失禁及人格改變等在文獻(xiàn)中均有報(bào)道[1, 4]。影像學(xué)表現(xiàn)也無特異性，顱腦CT或者M(jìn)RI可表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的環(huán)狀強(qiáng)化病灶，常常會(huì)被誤診為腫瘤或其他病原引起的腦膿腫。在大多數(shù)情況下，確診需要獲得膿液或者其他感染部位標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果，找到諾卡菌感染的證據(jù)。培養(yǎng)需要比較長的周期，通常為5～21 d。

正是本病的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性致使早期診斷頗為不易，常常因診斷延遲甚至誤診而導(dǎo)致較高的病死率。Anagnostou等[1]報(bào)道5例患者因診斷不明給予經(jīng)驗(yàn)性治療，其中4例死亡，1例病情反復(fù)。因此當(dāng)懷疑諾卡菌感染時(shí)應(yīng)積極獲取標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，延長培養(yǎng)時(shí)間以明確病原并進(jìn)行針對(duì)性治療。目前對(duì)于菌株的鑒定，聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)是相對(duì)更精確、可靠的方法[3]。

本例患兒胸部CT示左肺炎癥，影像學(xué)表現(xiàn)并無特異性，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均無陽性發(fā)現(xiàn)，因此該患兒肺部感染的病原體到底是與顱內(nèi)感染為同一菌株抑或是其他病原體仍是未知數(shù)。該患兒4個(gè)月前曾診斷為“腦梗死”。本次發(fā)病表現(xiàn)為發(fā)熱、抽搐、頭痛，考慮到患兒長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，免疫力低下，此次出現(xiàn)高熱、抽搐，顱內(nèi)感染的診斷尚不能排除。在患兒病情較前平穩(wěn)后行腰椎穿刺，經(jīng)腦脊液檢查，確定“化膿性腦膜炎”的診斷，給予強(qiáng)有力的抗生素治療，然而效果并不理想。根據(jù)腦脊液培養(yǎng)顯示衣氏放線菌，更換抗生素為大劑量青霉素聯(lián)合美羅培南，治療后患兒仍然持續(xù)發(fā)熱伴頭痛。顱腦MRI復(fù)查示多發(fā)腦膿腫，通過腦膿腫穿刺液培養(yǎng)找到致病菌。為了更加明確診斷，此次細(xì)菌鑒定結(jié)合了形態(tài)學(xué)和PCR測(cè)序分析，最終確認(rèn)為星形諾卡菌感染，根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，更換抗生素治療方案后，取得了良好的治療效果。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的治療包括全身治療與局部治療2個(gè)方面。①全身治療：抗生素的選擇需要根據(jù)細(xì)菌藥敏結(jié)果及藥物是否能在腦脊液中達(dá)到有效的抗菌濃度來決定。在臨床實(shí)踐中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)諾卡菌病的初始治療是經(jīng)驗(yàn)性治療。推薦TMP-SMZ聯(lián)合頭孢曲松或亞胺培南，如果患者出現(xiàn)對(duì)磺胺類藥物過敏或者不能耐受副作用以及因耐藥而療效欠佳的情況，可根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇二線藥物，如頭孢曲松聯(lián)合米諾環(huán)素、氟喹諾酮或阿米卡星等，對(duì)其他藥物治療無效或由于嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫停止用藥的諾卡菌病可換用利奈唑胺治療[2, 5-6]。諾卡菌感染病程較長且有復(fù)發(fā)傾向，抗生素使用療程需要至少6周以上。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者，抗生素使用療程推薦至少12個(gè)月以上以防止復(fù)發(fā)[7-8]。②局部治療：包括抽膿和手術(shù)切除。Lee等[9]報(bào)道僅進(jìn)行抽膿治療的方法對(duì)大多數(shù)諾卡菌腦膿腫的患者是安全、有效的。然而Mamelak等[10]回顧分析了文獻(xiàn)報(bào)道的120例諾卡菌腦膿腫患者后得出結(jié)論，單發(fā)膿腫的總病死率為33%，然而僅僅進(jìn)行抽膿治療的患者病死率高達(dá)50%。因此，完全切除膿腫或者經(jīng)神經(jīng)外科進(jìn)行膿腫引流后，根據(jù)藥敏結(jié)果，選擇敏感抗生素并長期治療和監(jiān)測(cè)可以防止復(fù)發(fā)，改善預(yù)后[11]。雖然腦諾卡菌病的最佳治療方案還未確立,但在臨床上，大多數(shù)患者需要全身治療和局部治療相結(jié)合，多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用以提高治愈率[11-12]。本例患兒的病原明確后，及時(shí)調(diào)整抗生素治療方案，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常，頭痛減輕，病情好轉(zhuǎn)后出院。遺憾的是患兒最終失訪，預(yù)后不詳。

4 結(jié)語

腎病綜合征患兒在應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療過程中如出現(xiàn)化膿性炎癥及常規(guī)抗生素療效差，應(yīng)高度警惕諾卡菌病及其他機(jī)會(huì)性感染的可能。本病的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性，容易造成診斷延遲甚至誤診而導(dǎo)致較高的病死率。微生物鑒定方面提倡形態(tài)學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)診斷，可以提高鑒定的準(zhǔn)確性。全身治療和局部治療相結(jié)合，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素并足療程治療和監(jiān)測(cè)可以防止復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。