羌活化學成分及藥理活性研究進展

郭 培，郎擁軍，張國桃

（1.江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院藥學部，江蘇 淮安 223001；2.重慶市豐都縣人民醫(yī)院護理部，重慶 408200；3.江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院人事科，江蘇 淮安 223001）

羌活Notopterygium incisumTing ex H.T.Chang 為傘形科羌活屬植物，主要分布于我國陜西、四川、甘肅、青海、西藏等，是中、藏、羌醫(yī)藥體系中常用的中藥，其藥用歷史悠久，隋唐時期甄權《藥性論》言：“（羌活）治賊風、失音不語，多癢血痛，手足不遂，口面歪邪，遍身頑痹”。羌活味辛、苦，性溫，具有解表散寒、祛風除濕、止痛、透邪消癰、息風止痙等功效，主要用于風寒感冒、頭痛項強、風濕麻痹、肩背酸痛等癥［1］。目前，已從羌活中分離出揮發(fā)油、萜類、香豆素類、糖苷類、有機酸類、酚類等化學成分［2］?，F(xiàn)代藥理研究表明，羌活具有抑制癌細胞增殖、抗氧化、抗炎、抗心律失常、免疫抑制等作用［2］，其在臨床上運用十分靈活，涉及到心腦血管、消化科等臨床各科多種疾病應用［3］。羌活化學成分復雜，藥理活性、臨床應用廣泛，但文獻對其歸納報道較少，本研究綜述了羌活化學成分及藥理活性的研究進展，以期為其藥效物質基礎、作用機制研究及開發(fā)利用提供理論依據(jù)。

1 化學成分

近年來，中外學者對羌活的化學成分進行了大量研究，從其根、根莖等部位中分離得到了多種類型化合物，主要包括萜類、揮發(fā)油類、香豆素類、有機酸類、酚類等。

1.1 香豆素類 羌活的根、根莖、種子均含有香豆素類成分，其中多數(shù)為呋喃香豆素，也有部分化合物結構是氧環(huán)與香豆素母核相連。具體成分見表1，結構見圖1。

續(xù)表1

圖1 香豆素類結構

1.2 有機酸及酚類 羌活中分離得到了一部分有機酸及酚類化合物，包括部分有機酸酯類。具體化合物見表2，結構見圖2。

表2 有機酸及酚類成分

圖2 有機酸及酚類結構

1.3 糖和糖苷類 文獻［2］報道從羌活中分離出了糖類化合物，其中包含一些香豆素糖苷類成分，如1′-O-β-Dglucopyranosyl-（2R，3S）-3-hydroxynodakenetin。具體化學成分見表3，結構見圖3。

1.4 多炔類 羌活中還含有多炔類成分，主要來源于羌活根及根莖等地下部分。具體化合物見表4。結構見圖4。

表3 糖和糖苷類成分

圖3 糖及糖苷類結構

表4 羌活中多炔類化學成分

圖4 多炔類結構

1.5 揮發(fā)油及萜類 揮發(fā)油是羌活的主要化學成分之一，文獻通過GC／MS 等方法分離并確定了羌活根及根莖中揮發(fā)油組分，其中α-pinene、β-pinene 含有量較高。具體成分見表5。

表5 揮發(fā)油類成分

續(xù)表5

續(xù)表5

續(xù)表5

續(xù)表5

續(xù)表5

1.6 其他 Wu 等［14］從羌活地下部分中分離得到了bornylcinnamate，You 等［19］從羌活根莖中分離得到了hedytriol，李麗梅等［16］從羌活根莖中分離得到化合物10-hydroxyverbenon、孕甾烯酮醇，郭方遒等［29］從羌活根及根莖中分離得到化合物9，12-octadecadienal。具體見表6。

表6 其他類化學成分

1.7 氨基酸、金屬元素 除以上，羌活中還含有氨基酸及金屬元素類成分。其中，氨基酸類成分主要包括賴氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、γ-氨基丁酸、天門冬氨酸、亮氨酸、組氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、脯氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、纈氨酸蛋氨酸、異亮氨酸、酪氨酸［18］，金屬元素主要有Cu、Mn、Zn、Ca、Mg、Fe［32］、K、Na、Al［33］。

2 藥理活性

2.1 抗炎 Wu 等［14］從羌活根及根莖中分離得到9 個化合物，以LPS 刺激小鼠RAW 264.7 巨噬細胞構建炎癥模型，以L-N6-（1-iminoethyl）-lysine（L-NIL）為參照，研究化合物對NO 分泌的影響，其中4-methyl-3-trans-hexenylferulate、（-）-bornylferulate、4-methoxyphenethylferulate、phenethylferulate 能顯著抑制NO 分泌，表現(xiàn)出抗炎活性（IC50分別為1.01、4.63、2.47、2.73 μmol／L），且 優(yōu) 于L-NIL（IC509.37 μmol／L）；Blunder 等［20］通過測定化合物對小鼠RAW 264.7 巨噬細胞中iNOS 引導分泌的NO 含有量的影響研究羌活中化合物的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)部分多炔類成分表現(xiàn)出顯著抑制NO 分泌的作用（IC5010～30 μmol／L），8 個化合物均是由17 個C 組成的長鏈化合物，區(qū)別在于雙鍵、三鍵及1、3、8 位的取代形式，如falcarindiol、crithmumdiol 有相同的取代基，二者區(qū)別于三鍵的數(shù)目，通過比較其活性，發(fā)現(xiàn)4 位炔鍵的存在對抗炎活性有明顯影響，表明線性排列可以使羥基的相互作用更好，根據(jù)這一規(guī)律發(fā)現(xiàn)（2Z，9Z）-heptadecadiene-4，6-diyn-1-ol、（9Z）-heptadecene-4，6-diyn-1-ol 沒有抑制NO 分泌作用，而falcarindiol、9-epoxyfalcarindiol 表現(xiàn)出顯著抑制NO 分泌的作用；Liu 等［15］測定了新發(fā)現(xiàn)的多炔類成分對小鼠RAW 264.7 細胞NO 分泌的影響，大多數(shù)濃縮化合物顯示無活性，僅notoincisol A 能抑制NO 分泌［IC50（14.6±0.7）μmol／L］，且優(yōu)于先前發(fā)現(xiàn)的多炔成分（IC5010～30 μmol／L）；Pan 等［34］通過建立風濕樣小鼠模型評估威靈仙／羌活的抗風濕關節(jié)炎作用，通過注射弗氏佐劑構建佐劑性關節(jié)炎模型，威靈仙／羌活按給藥劑量分組（0.7、2.1、6.3 g／kg），實驗過程中監(jiān)測小鼠自主活動、體質量、腳腫脹及關節(jié)炎參數(shù)，用ELISA 法測定TNF-α、IL-6、VEGF 等確定炎性程度，發(fā)現(xiàn)3 種劑量的威靈仙／羌活均能顯著改善小鼠風濕關節(jié)炎癥狀，主要表現(xiàn)為給藥組小鼠體質量增加，腳腫脹減輕（6.3 g／kg，P＜0.01），炎性參數(shù)降低（6.3 g／kg，P＜0.01），同時TNF-α、IL-6 及VEGF 顯著下調（P＜0.01），且在給藥濃度為6.3 g／kg 時，組織病理學顯示滑液增生、軟骨損傷、炎性滲入顯著減少，表明威靈仙／羌活對風濕樣小鼠有明顯的抗風濕性關節(jié)炎作用；Okuyama 等［35］在抑制滲透性實驗中發(fā)現(xiàn)notopterol 具有抗炎效果。以上表明，羌活中部分成分能通過抑制NO 分泌表現(xiàn)出抗炎活性，抗炎效果還與化合物的結構有顯著聯(lián)系，同時威靈仙／羌活配伍使用亦表現(xiàn)出抗炎作用。

2.2 抗氧化 Gu 等［36］在測定中藥羌活揮發(fā)油成分含有量的同時對其抗氧化作用進行了評估，發(fā)現(xiàn)可將羌活揮發(fā)油含有量與抗氧化能力共同作為羌活質量控制的有效方式；劉衛(wèi)根等［37］采用DPPH 法、FRAP 法對羌活種子揮發(fā)油的抗氧化性能進行評估，僅對SFE-CO2法所提羌活種子揮發(fā)油的抗氧化活性進行測定，發(fā)現(xiàn)其FRAP 值隨濃度增大呈線性增大，且濃度與FRAP 值具有顯著相關性，表明羌活種子揮發(fā)油具有一定的抗氧化活性；王維香等［38］測定不同質量濃度的多糖提取液對DPPH 自由基、OH 自由基的清除率，并與不同質量濃度的抗壞血酸相比較，發(fā)現(xiàn)羌活多糖對DPPH 自由基清除率與其濃度大致呈線性正相關，多糖質量濃度小于6 mg／mL 時，對DPPH 自由基清除作用很小，10 mg／mL 時清除率10.05%，在研究羌活多糖提取液對OH 自由基的清除率實驗中，多糖質量濃度在0～1 mg／mL范圍時，對OH 自由基的清除率與抗壞血酸相當，隨著濃度增大，其清除率基本平衡，保持在55% 左右，EC50為2.16 mg／mL（抗壞血酸為1.21 mg／mL），由此可見，羌活多糖可以作為OH 自由基的良好清除劑；Ohnuma等［39］發(fā)現(xiàn)從羌活浸膏中分離得到的falcarindiol 通過激活Nrf2／ARE 信號通路，達到對氧化細胞的保護作用；Tschoke 等［40］研究了羌活中抑制5-脂氧合酶、環(huán)加氧酶的主要成分，確定phenethyl ferulate、falcarindiol 及（-）-bornyl ferulate 是羌活主要抗氧化活性成分，其中phenethyl ferulate 主要抑制對環(huán)加氧酶活性，falcarindiol 對5-脂氧合酶有抑制作用，（-）-bornyl ferulate 活性作用較小；Su等［41］研究了羌活中抗氧化成分，從羌活氯仿提取部位得到的phenethyl ferulate 是高活性抗氧化成分，notoptol 及isoimperatoriny 均表現(xiàn)出相對較小的抗氧化活性。以上表明，羌活揮發(fā)油、多糖等成分具有抗氧化活性，在一定范圍內隨質量濃度升高呈線性增大，這可能與其能激活Nrf2／ARE信號通路、清除DPPH 或OH 自由基、抑制5-脂氧合酶、環(huán)加氧酶等作用有關。

2.3 抗心律失常 朱曉鷗等［42］比較了羌活、寬葉羌活、心葉棱子芹、新疆羌活的抗心律失常效果，發(fā)現(xiàn)其均能對抗烏頭堿誘導的心律失常，其中羌活可以延長CaCl2誘導的心室振動，因此可用作鎮(zhèn)靜劑及抗心律失常藥物；路新強等［43］研究指出，當羌活小分子水溶液濃度為12 g／kg 時，能在短時間恢復正常心律，口服羌活提取物能延長烏頭堿致大鼠心律失常的出現(xiàn)時間，提高哇巴因致豚鼠室顫和心搏停止的用量，降低大鼠缺血再灌注誘發(fā)的室早、室速和室顫的發(fā)生率；成伊竹等［44］發(fā)現(xiàn)羌活水溶液中小分子的抗心律失常作用優(yōu)于大分子及原液，而且析因實驗的結果表明，羌活大、小分子抗心律失常的協(xié)同作用不明顯，由此可分析，抗心律失常的主要有效部位存在小分子中。

2.4 抗菌 Matsuda 等［45］發(fā)現(xiàn)羌活提取物對從皮炎病人中分離出的金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出顯著的抗菌活性，以此為活性導向，分離出2 種活性單體falcarindiol、phenethyl ferulate，并發(fā)現(xiàn)前者的抗菌活性要優(yōu)于后者；金盼盼等［46］報道羌活中含有的鐮葉芹二醇具有明顯的抑菌作用，可抑制金黃色葡萄球菌的生長，并可用來防治特應性皮炎，最小抑真菌濃度（MIC）為11.88%。

2.5 抗癌細胞增殖 實驗表明，羌活對多種癌細胞增殖具有不同程度的抑制作用。Wu 等［47］分離出notopol（1）、notopterol（2）、5-［（2E，5Z）-7-hydroxy-3，7-dimethyl-2，5-octadienoxy］psoralene（3 ）、5-［（2，5 ）-epoxy-3-hydroxy-3，7-dimethyl-6-octenoxy］psoralene（4）均對HepG-2、C6 癌細胞系表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性（IC507.7～24.8 μg／mL），化合物1～3 同時對MCF-7 癌細胞系表現(xiàn)出中等抗癌活性（IC5039.4～61.3 μg／mL）；Wu 等［47］研究了化合物及活性的構效關系發(fā)現(xiàn)呋喃香豆素C-5 的親脂鏈若出現(xiàn)游離的OH 可能導致其出現(xiàn)抗癌細胞增殖活性；Nam 等［48］研究了羌活中分離得到的化合物對各種癌細胞的抗增殖活性，如P388（小鼠淋巴細胞白血病細胞）、B16（小鼠黑素瘤細胞）、A549（人肺癌細胞）及SK-OV-3（人卵巢癌細胞），單體中falcarindiol、caffeic acid Me ester 對所有的實驗癌細胞都表現(xiàn)出明顯的抗增殖活性；Qi 等［49］從羌活中分離的ostruthin、（-）-bornyl ferulate 在質量濃度高達3 μg／mL表現(xiàn)出細胞毒性作用。

2.6 抗血栓 呂恩武等［50］研究了9 種中藥的抗血栓形成作用，發(fā)現(xiàn)羌活水煎醇沉液質量濃度在0.1 g／mL 時對血小板聚集等7 個指標（血小板聚集時間、血小板血栓形成、纖維蛋白血栓形成、血栓長度、血栓干重、血栓增長速度、血栓形成時間）均有顯著影響，提示羌活對于改善血液高凝傾向，抑制血栓形成有一定意義；張明發(fā)等［51］研究表明，羌活主要是通過抑制血小板和紅細胞聚集，降低血液黏度產生抗血栓形成作用，因此推測苯乙基阿魏酸酯和（-）-冰片基阿魏酸酯可能是羌活抗血小板聚集的活性成分。

2.7 解熱、鎮(zhèn)痛 Okuyama 等［35］在醋酸誘導的扭體反應中發(fā)現(xiàn)notopterol 具有止痛作用；徐惠波等［52］給大鼠灌服高劑 量的羌活揮發(fā)油（1.328 mL／kg）和腹腔注射（0.133 mL／kg），可使酵母引起的發(fā)熱現(xiàn)象明顯改善；張明發(fā)等［51］發(fā)現(xiàn)羌活中含有的乙酸乙酯具有鎮(zhèn)痛作用。證明羌活具有一定的解熱鎮(zhèn)痛作用。

2.8 其他 羌活除具有以上藥理作用外，Kim 等［53］研究表明羌活中的主要化學成分之一的紫花前胡苷具有改善學習記憶障礙的功能，其與升高膽堿能神經系統(tǒng)作用有關，提示紫花前胡苷有望發(fā)展成為健忘癥新的預防和治療藥物；羌活水提物對遲發(fā)型變態(tài)反應誘導的肝損傷、酵母多糖誘導的腹腔白細胞游出和膠原蛋白誘導的Jurkat 細胞分泌基質金屬蛋白酶等具有顯著的抑制作用［54］。

3 結語

目前羌活化學成分的研究已較為深入，已從羌活中分離出香豆素類、揮發(fā)油及萜類、糖及糖苷類、有機酸及酚類、多炔類等活性成分，其中羌活中揮發(fā)油及萜類、香豆素類、有機酸及酚類成分含有量較多。羌活具有多方面的藥理活性，研究表明，其具有明顯的抗炎、抗氧化、抗心律失常、抗菌、抗癌細胞增殖、解熱鎮(zhèn)痛等活性，這些為其臨床應用于風寒感冒、頭痛項強、風濕麻痹、肩背酸痛等提供一定的藥理學依據(jù)。今后，以羌活藥理作用為導向構建活性篩選模型，并發(fā)現(xiàn)新的活性成分。羌活根作為常用中藥，常與其他中藥飲片配伍使用，可以考慮其與其他化合物配伍后是否產生新的藥理活性，以達到最優(yōu)化治療效果，這對開發(fā)利用中藥羌活的藥用資源將有所裨益。