治療咳嗽中成藥的挖掘與分析

洪海都 ，劉城鑫 ，吳 鵬，潘 悅，李冬婷，陳 思，陳創(chuàng)榮，劉小虹?

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510006）

咳嗽是人體一種防御性神經(jīng)反射，能幫助機(jī)體排出呼吸道分泌物及有害因子，具有保護(hù)作用，據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性咳嗽患者占據(jù)呼吸?？萍吧鐓^(qū)、醫(yī)院門診患者1／3 以上［1］，對日常生活工作產(chǎn)生重大影響。目前，西醫(yī)將咳嗽分為急性咳嗽（普通感冒、急性氣管-支氣管炎等）、亞急性咳嗽（感染后咳嗽、遷延性感染性咳嗽、百日咳等）、慢性咳嗽（咳嗽變異性哮喘、鼻后滴流綜合征、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎等）3 種，以病因治療、對癥處理為主，包括使用鎮(zhèn)咳藥、祛痰藥、抗過敏藥等［1］；中醫(yī)將其歸為“咳嗽”、“久咳”范疇，認(rèn)為不外乎外感、內(nèi)傷兩大類，即六淫外邪犯肺或臟腑功能失調(diào)、內(nèi)邪干肺，病機(jī)為肺失宣降，肺氣上逆［2］，歷代醫(yī)家辨治咳嗽積累了不少行之有效的方劑，其中不少轉(zhuǎn)為中藥成方制劑廣為使用。本研究對目前治療咳嗽中成藥的劑型、功能主治、組方用藥規(guī)律、核心組合進(jìn)行分析，以期為臨床診療及新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集 收集2015 年版《中國藥典》［3］一部中治療咳嗽的中成藥（成方制劑和單味制劑），其中組成一致、劑型不同者藥計(jì)為1 個品種1 張?zhí)幏健?/p>

1.2 數(shù)據(jù)整理 ①將每種中成藥的處方、劑型、功能與主治錄入Microsoft Excel 數(shù)據(jù)庫；②按藥典“藥材與飲片”一章［3］對中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一及規(guī)范，如化橘紅、化州桔紅統(tǒng)稱為化橘紅；③處方中涉及到中藥飲片有效成分析出物的，酌情按1 味中藥計(jì)入，如薄荷素油、薄荷腦均計(jì)為薄荷；統(tǒng)一藏藥與中藥名稱，如西河柳為檉柳，山奈為沙姜等；④規(guī)范后的中藥處方由2 名研究人員錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺”系統(tǒng)（V2.5），并由第3 名研究人員進(jìn)行二次審核與數(shù)據(jù)校對，以確保數(shù)據(jù)真實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘 通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5（由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥新藥設(shè)計(jì)課題組提供）“臨床采集系統(tǒng)”，錄入治療咳嗽的中成藥的辨證分型、藥物處方等信息，建立數(shù)據(jù)庫。再運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方分析”功能，對藥味依次進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“新方分析”處理，涵蓋了藥味頻次統(tǒng)計(jì)、藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類、改進(jìn)的互信息法等現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘方法［4］。

2 結(jié)果

2.1 中藥劑型及構(gòu)成 挖掘出治療咳嗽的中成藥166 種，有效處方166 張，其中12 種為中西藥復(fù)方制劑，包括同處方不同劑型中成藥225 個，如橘紅痰咳液、橘紅顆粒，共有16 種劑型，常見的為丸劑（50 個）、顆粒劑（40 個）、片劑（34 個）、合劑（30 個）、硬膠囊劑（24 個），見表1。根據(jù)中成藥的功能與主治，結(jié)合《咳嗽中醫(yī)診療專家共識 意 見（2011）》［5］和 《咳 嗽 的 診 斷 與 治 療 指 南（2015）》［1］中西醫(yī)指南意見，歸納出咳嗽證型分為外感六淫、內(nèi)邪干肺2 大類共10 個，占比依次為風(fēng)熱犯肺證（27.88%）、痰熱壅肺證（23.45%）、風(fēng)寒襲肺證（14.16%）、痰濕蘊(yùn)肺證（12.83%）、肺腎陽虛證（9.73%），見表2。

表1 中成藥給藥分類及劑型分布

對166 張治療咳嗽的中成藥處方進(jìn)行藥物描述性統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)共使用中藥252 味。其中，構(gòu)成單種中成藥的中藥數(shù)為1～26 味，平均13 味；每張?zhí)幏綉?yīng)用中藥數(shù)主要為8 味的22 張，4 味的15 張，7、10 味的各14 張，1 味的13 張，見圖1；使用頻次較高的中藥為甘草86 次（51.81%）、桔梗64 次（38.55%）、杏 仁53 次（31.93%）、黃 芩36 次（21.68%）、陳皮33 次（19.88%）、麻黃32 次（19.28%）、薄荷31 次（18.67%），見表3。

表2 中成藥對應(yīng)證型分布

圖1 中成藥處方藥味數(shù)

2.2 中藥配伍及核心規(guī)則 根據(jù)Apriori 算法，支持度較低（10%）時，能全面展示藥物使用情況；上升為20%時，能清晰顯示核心用藥規(guī)律［4］，故本研究將支持度設(shè)置為10%（表示該藥物組合出現(xiàn)的頻次至少占方劑總數(shù)的10%），即支持個數(shù)為17，置信度為0.6（“A→B”表示當(dāng)A 藥物出現(xiàn)時，B 藥物出現(xiàn)的概率至少為60%）。然后，提取中成藥治療咳嗽的核心藥物組合，經(jīng)“組方規(guī)律”分析發(fā)現(xiàn)支持度為10%的核心藥物組合有22 個，包含中藥11種，見表4；藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則20 條，見表5。同時，為了更加形象直觀地了解藥物核心組合形式，根據(jù)支持度10%繪制藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

2.3 新方組合 應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及改進(jìn)的互信息法方法，對中藥間隱性規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，依據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)以往多次調(diào)試的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)相關(guān)度為8、懲罰度為2 時較符合臨床實(shí)際［4］?？紤]到本研究樣本數(shù)量較多，故設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2 進(jìn)行層次聚類分析，衍化出核心藥物組合12 個，見表6；新方組合6 首，見表7。同時，繪制其直觀網(wǎng)絡(luò)展示圖以展示其所蘊(yùn)含的藥物間隱性規(guī)律，見圖3～4。

表5 置信度0.6 下中成藥處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖2 中成藥處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

表6 中成藥內(nèi)在核心組合

表7 中成藥新方組合

3 討論

圖3 中成藥內(nèi)在核心組合網(wǎng)絡(luò)

圖4 中成藥新方組合網(wǎng)絡(luò)

由數(shù)據(jù)挖掘可知，傳統(tǒng)劑型最常用的丸劑［6］、新興劑型之一的顆粒劑為治療咳嗽中成藥最常用的2 種劑型，其中50 個丸劑中有38 個治療內(nèi)傷咳嗽，40 個顆粒劑中有30個治療外感咳嗽。丸劑特點(diǎn)為藥效遲緩但持久，故對慢性疾病治療尤為適宜，研究表明，以水、醋、藥汁、酒等為賦形劑的水丸常用來清熱、消導(dǎo)，如功擅清熱化痰止咳的止嗽化痰丸、竹瀝達(dá)痰丸；以蜂蜜為賦形劑的蜜丸則大多用以補(bǔ)氣血陰陽虧虛，如力專補(bǔ)陰斂肺止咳的百合固金丸、大補(bǔ)陰丸［7］。顆粒劑作為近20 余年發(fā)展而來新劑型，既保留傳統(tǒng)湯劑辨證論治、隨證加減的特點(diǎn)，也具備免煎煮、便攜帶服用、易生產(chǎn)的優(yōu)勢，對于感冒、呼吸道炎癥等外感疾病療效確切［8］，如適用于風(fēng)寒證的通宣理肺顆粒、風(fēng)熱證的銀翹解毒顆粒等，這與挖掘得出的166 種中成藥劑型分布基本一致。

根據(jù)用藥模式可知，治療咳嗽中成藥最常用的藥對為“桔梗+甘草”，即桔梗湯，在《傷寒論》《金匱要略》《小兒藥證》中均有記載，主要用于肺熱咽痛、肺熱咳嗽、肺癰等證。桔梗性苦辛平，功效宣肺、利咽、祛痰、排膿，主治咳嗽痰多、胸悶不暢；甘草性甘平，治療咳喘諸證時既能補(bǔ)益肺氣，又可祛痰止咳［9］，故二藥在治療咳嗽常用的方劑（如銀翹散、止嗽散、杏蘇散等）中均有應(yīng)用，對應(yīng)的中成藥有小兒解感片、杏蘇止咳糖漿等。由3 味藥組成的角藥“甘草+桔梗+杏仁”更是在桔梗湯的基礎(chǔ)上加用杏仁，以強(qiáng)化宣肺止咳之力，藥理研究表明，杏仁對于呼吸系統(tǒng)具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛的作用［10］，如通宣理肺丸、桑菊感冒丸等；“麻黃+杏仁+甘草”則直取《太平惠民和劑局方》名方三拗湯之意，力專宣肺散寒、止咳平喘，對于減少炎性細(xì)胞浸潤、改善氣道炎癥和氣道通氣的療效確切［11］，如三拗片。需要特別指出，甘草在中成藥處方中的應(yīng)用比例達(dá)到了51%，在以桔梗湯、麻杏石甘湯、三拗湯等方劑為原型成藥處方中作為君藥或臣藥，發(fā)揮著祛痰止咳等作用，故它不僅僅是調(diào)和諸藥的使藥，而是充分體現(xiàn)出方劑配伍的方證相應(yīng)原則及復(fù)合式君臣佐使結(jié)構(gòu)形式［12］。

進(jìn)一步分析核心及新方組合時發(fā)現(xiàn)，新方1 為治療風(fēng)熱咳嗽的銀翹散類方，原方辛涼透表，清熱解毒，加用黃芩增強(qiáng)清肺熱之力，板藍(lán)根清熱解毒，研究表明，黃芩多糖、板藍(lán)根多糖均具有抗菌、抗病毒、免疫保護(hù)的作用［13］，適用于于流感、瘟疫所致風(fēng)熱咳；新方2 為用于肺腎陽虛證、肺陰虧虛證咳嗽的六味地黃丸類方，熟地填精益髓，山萸肉補(bǔ)養(yǎng)肝腎，山藥補(bǔ)脾固腎，“三陰并補(bǔ)”中體現(xiàn)“壯水之主”“陰中求陽”遣方原則，加用甘寒之車前子，制約其溫燥之性，并加強(qiáng)祛痰之力；新方3 為麻杏甘石湯類方，作為仲景名方，其解熱、抗炎、抗病毒作用已得到臨床試驗(yàn)證實(shí)［14］，在此基礎(chǔ)上加用陳皮、半夏強(qiáng)燥濕化痰之力，可用于外感風(fēng)寒、痰熱壅肺之證；新方4 中紫蘇、桑白皮、杏仁均具有止咳平喘、降氣消痰之力，配伍瓜蔞子潤肺化痰，石膏傾瀉肺熱，為用于痰濁內(nèi)蘊(yùn)證咳嗽之新方組合。

4 結(jié)語

與傳統(tǒng)中藥湯劑等相比，未來中成藥在易攜、便服等方面將繼續(xù)發(fā)揮更大的優(yōu)勢，其單用或聯(lián)用西藥已被大量臨床試驗(yàn)證實(shí)為行之有效的方案，并且無明顯毒副作用報道。但同時也存在用藥不合理、不辨證的現(xiàn)象，缺乏有效指導(dǎo)［15］。

咳嗽是各大醫(yī)院及基層、社區(qū)門診的常見病、難治病，規(guī)范化的診斷與治療，準(zhǔn)確把握病因及證型，是治愈的關(guān)鍵。目前治療咳嗽的中成藥核心為降氣、化痰、止咳，佐以散寒、清熱、補(bǔ)益肺腎，臨床應(yīng)當(dāng)辨證施治，根據(jù)各階段證候變化使用，從而發(fā)揮中醫(yī)特色，并通過現(xiàn)代技術(shù)及方法研發(fā)出更多安全有效的藥物［16］。