宣肺健脾溫腎法聯(lián)合西藥對肝硬化頑固性腹水患者的臨床療效

蔡 林

（川北醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)臨床醫(yī)學(xué)系，四川 南充 637000）

頑固性腹水是終末期肝硬化常見并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為皮膚蒼黃、腹部脹大、青筋暴露、低鈉血癥等［1］，其中肝硬化頑固性腹水發(fā)病機制復(fù)雜，西醫(yī)認為，其發(fā)生發(fā)展與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性升高、門靜脈壓力增大等因素有關(guān)；中醫(yī)認為，脾腎陽虛是形成腹水的根本原因，水濕泛溢又損傷脾腎陽氣，最終導(dǎo)致頑固性腹水［2］。

目前，臨床上大多采用引流放腹水、利尿、保肝抗炎、補充白蛋白等方法治療肝硬化頑固性腹水，但整體療效欠佳；聯(lián)合中醫(yī)藥時臨床療效理想［1，3］，其中宣肺健脾溫腎法可通過去濕健脾、溫陽補肺來提高人體免疫力，改善肝腎功能，從而達到治療目的［3］。血清P-選擇素、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）可促進多種細胞進入炎癥反應(yīng)部位，兩者均與肝硬化頑固性腹水的發(fā)生和發(fā)展具有密切聯(lián)系［4-5］。本研究采用宣肺健脾溫腎法聯(lián)合西藥治療肝硬化頑固性腹水患者，探討其對血清P-選擇素、ICAM-1 表達的影響，為相關(guān)臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015 年1 月至2018 年1 月收治于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的100 例肝硬化頑固性腹水患者，其中男48 例，女52 例，年齡30～68 歲，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組50 例，2 組性別、年齡、病程無顯著差異（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2 組患者一般資料比較（±s， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s， n=50）

表1 2 組患者一般資料比較（±s， n=50）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s， n=50）

1.2 納入標準 （1）確診為肝硬化頑固性腹水［6］；（2）對治療藥物沒有過敏史；（3）臨床資料完整；（4）獲得醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 （1）病程少于3 個月；（2）心、肝、肺、腎功能不全，或并發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征；（3）合并其他腹水（癌性腹水、心源性腹水或結(jié)核性腹水）；（4）妊娠期、哺乳期婦女；（5）已進展至肝癌或合并其他癌癥。

1.4 給藥 對照組給予西藥，包括①托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，批號2014120325），口服，1 次／d，15 mg／次，治療1 周后調(diào)整為7.5 mg／d；②還原性谷胱甘肽（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20031265，批 號 2014120955 ），靜 脈 滴 注，1.8 g／次，1 次／d；③根據(jù)病情，給予呋塞米（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H11020606，批號2014110852），靜脈滴注，80～160 mg／d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用宣肺健脾溫腎法，方劑組成制附子、肉桂、干姜、桂枝、山茱萸、白芍、炙甘草各10 g，黃芪、人參、白術(shù)、生地、砂仁、當(dāng)歸各15 g，茯苓、鱉甲、焦三仙各20 g，山藥、紅糖各30 g，水煎至300 mL，2 次／d，150 mL／次，每天1 劑。2 組療程均為14 d，連續(xù)3 個療程，其間休息3～5 d，并限制飲食中鈉鹽攝入（＜6 g／d），若并發(fā)感染則及時進行對癥治療。

1.5 指標檢測

1.5.1 臨床療效 參照《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診治方案》［7］相關(guān)標準，將臨床療效分為腹水消退Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、無效4 個等級，其中Ⅰ級為腹水完全消退，臨床體檢無移動性濁音，B 超檢查結(jié)果為陰性；Ⅱ級為腹水明顯消退，臨床體檢有輕度移動性濁音，B 超檢查出少量腹水；Ⅲ級為腹水部分消退，臨床體檢有明顯移動性濁音，B 超檢查仍有大量腹水；無效為B 超檢查腹水未見消退，腹圍無明顯減小。總有效率=［（腹水消退Ⅰ級例數(shù)+腹水消退Ⅱ級例數(shù)+腹水消退Ⅲ級例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.5.2 臨床體征 包括腹脹、納差、乏力、腹圍、24 h 尿量。

1.5.3 彩超相關(guān)指標 于治療前后采用ClearVue 650 型彩色多普勒超聲儀（荷蘭飛利浦公司，探頭頻率5 MHz）檢測門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度。

1.5.4 肝腎功能指標 于治療前后清晨采集空腹靜脈血各10 mL，3 000 r／min 離心10 min，取上清液，TDA-40 型全自動生化分析儀（日本東芝公司）檢測肝功能指標 ［丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）、白蛋白與球蛋白比值（A／G）］和腎功能指標（尿素、肌酐）。

1.5.5 免疫功能指標 于治療前后采用免疫速率散射比濁法（免疫濁度分析儀和試劑盒均由美國Beckman Coulter 公司生產(chǎn)）檢測免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）。再向樣品中加入凝血激活劑，充分混勻后置于散射免疫濁度分析儀中檢測，每10 s 記錄1次光強度值，將其代入標準方程中計算各檢測樣品表達。然后，Epics-Ⅺ型 流式細胞儀（美國Beckman Coulter 公司）檢測CD3+、CD4+、CD4+／CD8+，各熒光標記單克隆抗體購自美國Aviva Systems Biology 公司。

1.5.6 血清P-選擇素、ICAM-1 表達 于治療前后清晨采取空腹靜脈血各10 mL，3 000 r／min 離心10 min，取上清液，ELISA 試劑盒（北京索萊寶科技有限公司）檢測P-選擇素、ICAM-1 表達，所有操作按試劑盒說明進行。ELISA 檢測方法為配制不同濃度對照品溶液，在450 nm 酶標儀上檢測光密度值，繪制標準曲線，計算其對應(yīng)質(zhì)量濃度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0 軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率（82.00%）顯著高于對照組（64.00%）（P＜0.05），見表2。

表2 2 組臨床療效比較［例（%）， n=50］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups（case（%）， n=50）

2.2 臨床體征 治療后，2 組腹脹、乏力、納差顯著減輕（P＜0.05），腹圍顯著減?。≒＜0.05），24 h 尿量顯著增加（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組臨床體征比較（±s， n=50）Tab.3 Comparison of clinical signs between the two groups（±s， n=50）

表3 2 組臨床體征比較（±s， n=50）Tab.3 Comparison of clinical signs between the two groups（±s， n=50）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.3 彩超相關(guān)指標 治療后，2 組門靜脈血流量、脾靜脈血流量、腹水暗區(qū)深度顯著減少（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組彩超相關(guān)指標比較（±s， n=50）Tab.4 Comparison of color ultrasound-related indices between the two groups（±s， n=50）

表4 2 組彩超相關(guān)指標比較（±s， n=50）Tab.4 Comparison of color ultrasound-related indices between the two groups（±s， n=50）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.4 肝腎功能指標 治療后，2 組ALT、AST、GGT、TBIL、尿素、肌酐水平顯著降低（P＜0.05），ALB 水平、A／G 顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

2.5 免疫功能指標 治療后2 組IgG、IgM、IgA、CD3+、CD8+、CD4+／CD8+水平顯著升高（P＜0.05），CD8+水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表6。

2.6 P-選擇素、ICAM-1 表達 治療后2 組P-選擇素、ICAM-1 表達顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表7。

3 討論

肝硬化頑固性腹水是肝硬化晚期最嚴重的并發(fā)癥之一，具有病情反復(fù)發(fā)作、腹水量大、控制難度大、死亡率高的特點，目前臨床上西醫(yī)常用治療手段主要是引流放腹水、利尿、保肝抗炎、補充白蛋白等，但療效并不理想［3，8-9］。中醫(yī)認為，脾主運化水液，脾虛、脾失運化是腹水形成根源，而宣肺健脾溫腎法采用多味中藥治療肝硬化頑固性腹水，方中制附子、肉桂、干姜辛溫，可溫補脾腎和陽虛不足；山藥平補肝脾腎；生地、當(dāng)歸、白芍養(yǎng)陰柔肝；黃芪補氣利水消腫；砂仁化濕理氣；白術(shù)、黃芪、茯苓、山藥、白芍具有健脾補肺功效［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合宣肺健脾溫腎法治療肝硬化頑固性腹水時，總有效率明顯高于單用西藥，而且腹脹、乏力、納差等自覺癥狀明顯減輕，腹圍明顯減小，24 h 尿量相明顯增加，而且彩超相關(guān)指標（腹水暗區(qū)深度、門靜脈血流量、脾靜脈血流量）及肝功能指標（GGT、TBIL、ALB、A ／G 等）改善程度也明顯更優(yōu)，表明聯(lián)合用藥可提升療效，改善患者臨床癥狀。祝峻峰等［12］研究表明，在托伐普坦基礎(chǔ)上采用含有黃芪、制附子等多味中藥的“水臌貼”敷臍治療肝硬化頑固性腹水時，臨床總有效率明顯提高，臨床體征明顯改善，可提高患者肝腎功能，與本研究結(jié)果一致。結(jié)合前人研究結(jié)果分析認為，各中藥藥效相輔相成，具有健脾宣肺補腎之功效，針對肝硬化頑固性腹水脾虛、瘀血、水腫的病因，久服可改善脾、腎、肺等臟器功能，從而達到利水消腫、減少腹水產(chǎn)生的目的。

表5 2 組肝腎功能指標比較（±s， n=50）Tab.5 Comparison of hepatic and renal function indices between the two groups（±s， n=50）

表5 2 組肝腎功能指標比較（±s， n=50）Tab.5 Comparison of hepatic and renal function indices between the two groups（±s， n=50）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

表6 2 組免疫功能指標比較（±s， n=50）Tab.6 Comparison of immune function indices between the two groups（±s， n=50）

表6 2 組免疫功能指標比較（±s， n=50）Tab.6 Comparison of immune function indices between the two groups（±s， n=50）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

表7 2 組P-選擇素、ICAM-1 表達比較（±s， n=50）Tab.7 Comparison of P-selectin and ICAM-1 expressions between the two groups（±s， n=50）

表7 2 組P-選擇素、ICAM-1 表達比較（±s， n=50）Tab.7 Comparison of P-selectin and ICAM-1 expressions between the two groups（±s， n=50）

注：與同組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

研究表明，肝硬化頑固性腹水患者免疫功能（包括體液免疫、細胞免疫）均發(fā)生一定程度的紊亂［13］，而CD4+、CD8+水平是評價腫瘤晚期患者免疫功能狀態(tài)的有效指標。本研究顯示，治療后2 組IgG、IgM、IgA 等體液免疫學(xué)指標，以及CD3+、CD4+、CD4+／CD8+等細胞免疫學(xué)指標水平明顯高于對照組，而CD8+水平明顯低于對照組。李紹祥等［13］報道，黃芪可顯著增強正常小鼠的細胞免疫、體液免疫、巨噬細胞功能，提高免疫功能低下小鼠CD4+水平，抑制CD8+水平，從而升高CD4+／CD8+；邵晶等［14］發(fā)現(xiàn)，黨參、生白術(shù)、茯苓具有增強T 淋巴細胞活性、升高IgM 水平的作用；本研究在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合宣肺健脾溫腎法時，可有效改善患者免疫功能狀態(tài)，提高免疫力，可能與方中黃芪、白術(shù)等中藥能提高體液、細胞免疫學(xué)指標有關(guān)。

P-選擇素是廣泛分布于血小板和內(nèi)皮細胞中的一種顆粒膜蛋白，當(dāng)機體細胞受到炎性介質(zhì)、過氧化物等侵害時細胞表面會大量產(chǎn)生［15］，Alkozai等［16］報道，當(dāng)乙肝病毒侵害肝細胞后，肝細胞表面也會分泌大量P-選擇素并入血，而且其表達與肝細胞硬化、壞死程度具有正相關(guān)性。ICAM-1 是一種可參與機體免疫答應(yīng)的免疫球蛋白，具有協(xié)同激活細胞免疫的作用，Shukla 等［17-18］發(fā)現(xiàn)它在受損肝組織中呈高度表達，當(dāng)采用腫瘤壞死因子（TNF）、白介素（IL）等炎癥因子刺激正常肝細胞時，會釋放大量可溶性的ICAM-1。本研究推測，宣肺健脾溫腎法可能通過降低P-選擇素、ICAM-1表達來改善患者免疫狀態(tài)，修復(fù)損傷肝細胞，改善肝腎功能。

綜上所述，宣肺健脾溫腎法聯(lián)合西藥不僅可降低肝硬化頑固性腹水患者P-選擇素、ICAM-1 表達，還可改善肝腎功能和免疫力，減少腹水量，為相關(guān)臨床治療奠定基礎(chǔ)。但本研究病例數(shù)較少，還需要進一步大樣本隨機對照試驗來進行驗證。