冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病患者血清CTRP1水平與糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系

湯 巍

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。橹匾跔顒?dòng)脈血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化病變引起的血管腔狹窄或阻塞［1］，其中約有2/3患者合并糖代謝異常，部分糖尿病患者入院后才被確診，且是冠心病的危險(xiǎn)因素。胰島素抵抗（insulin insistence，IR）為各種原因造成的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取及轉(zhuǎn)化效率下降，機(jī)體為保持血糖穩(wěn)定會(huì)代償性分泌過(guò)多胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥。有學(xué)者［2］指出IR為促進(jìn)代謝綜合征的重要因素，為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要機(jī)制。C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（complement C1q/tumor necrosis factor-related protein，CTRP）家族為結(jié)構(gòu)同脂聯(lián)素（adiponectin，APN）相似的一組蛋白，有15個(gè)成員［3］，其中補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP1）為新近發(fā)現(xiàn)的與APN有同源序列的蛋白質(zhì)，其通過(guò)影響組織糖脂代謝、抗血栓等生物作用參與機(jī)體炎癥的調(diào)節(jié)。有研究［4］證實(shí)了CTRP1與冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，隨冠心病嚴(yán)重程度增加，CTRP1水平升高。但關(guān)于CTRP1與冠心病患者糖脂代謝、IR的關(guān)系研究較少。該文主要分析冠心病患者血清CTRP1水平與糖脂代謝、IR的關(guān)系，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年5月—2019年4月筆者所在醫(yī)院心內(nèi)科經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影（CAG）確診的冠心病患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1979年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的缺血性心臟病定義，經(jīng)病史、體格檢查、心電圖、心臟超聲與CAG等確診；（2）臨床資料及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)完整；（3）無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性心肌梗死、周圍血管性疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織疾病者；（2）合并冠心病以外的其他嚴(yán)重心臟病如心肌病、瓣膜病；（3）合并血液系統(tǒng)疾病、全身免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、近期有手術(shù)史或精神障礙者。依據(jù)1997年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為A組 （正常糖耐量，n=42）、B 組（糖耐量異常，n=35）、C 組（2 型糖尿病，n=43）。

1.2 方 法

1.2.1 基線資料搜集 搜集三組一般資料 （性別、年齡、高血壓史、吸煙史）、臨床資料［入院時(shí)測(cè)定的空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、三酰甘油（TG）、 總膽固醇 （TC）、血清 CTRP1、脂聯(lián)素（APN）］。 （1）常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)：FBG、FINS 以氧化酶法、酶法（Beckman CX9型全自動(dòng)生化儀）測(cè)得，TG、TC也經(jīng)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；（2）HOMA-IR計(jì) 算 方 法 ：HOMA-IR=FBG×FINS/22.5， 正 常 人HOMA-IR水平為1；（3）CTPR1及APN水平測(cè)定：將抽取的靜脈血放置于普通玻璃管，在血液凝固后于4℃下高速離心 （2506×g），10 min后抽取上清液放入EP管，置于-80℃下保存，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定CTRP1及APN水平，試劑盒均購(gòu)自上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司。

1.2.2 冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度評(píng)估 應(yīng)用數(shù)字減影心血管造影系統(tǒng)INNOVA 3100（美國(guó)GE公司），以標(biāo)準(zhǔn)Judkin法進(jìn)行CAG檢查，≥2個(gè)垂直角度造影完全暴露病變，對(duì)CAG圖像進(jìn)行定量分析，評(píng)估冠脈病變狹窄程度。Gensini積分方法［5］：對(duì)每支冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度進(jìn)行定量評(píng)估，首先依據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄程度確定基本評(píng)分，狹窄直徑<25%計(jì)1分，25%～50%計(jì) 2分，51%～75%計(jì) 4分，76%～90%計(jì)8分，91%～99%計(jì)16分，100%計(jì)32分，后依據(jù)不同冠狀動(dòng)脈分支確定相應(yīng)系數(shù)，其中左主干（LM）病變×5，左前降支（LAD）病變：近段×2.5，中段×1.5，遠(yuǎn)段×1； 對(duì)角支病變：D1×1，D2×0.5； 左回旋支（LCX）病變：近段×2.5，鈍緣支×1，遠(yuǎn)段×1，后降支×1，后側(cè)支×0.5；右冠狀動(dòng)脈（RCA）病變：近、中、遠(yuǎn)和后降支均×1。以每個(gè)冠狀動(dòng)脈的狹窄基本評(píng)分乘以該病變部位系數(shù)，即為該病變血管評(píng)分，各病變血管得分總和即為該患者冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度總評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采取χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，行單因素方差分析及LSD-t檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布各變量間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料及臨床資料比較C組FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、Gensini評(píng)分及血清CTRP1顯著高于A組、B組，C組APN顯著低于A組、B組（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 不同冠狀動(dòng)脈病變患者糖脂代謝、胰島素抵抗指標(biāo)比較不同冠狀動(dòng)脈病變者FINS、TC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增多， 患者 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、Gensini評(píng)分及血清CTRP1增加，而APN下降（P<0.05）；冠狀動(dòng)脈多支病變者血 清 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、Gensini評(píng)分及血清CTRP1高于單支病變者，而APN低于單支病變（P<0.05）；多支病變者HbA1c、TG、Gensini評(píng)分及血清CTRP1高于雙支病變者，而APN低于雙支病變者（P<0.05）；單支病變、雙支病變者血清 FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、Gensini評(píng)分、CTRP1、APN比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。 見(jiàn)表2。

2.3 冠心病患者CTRP1水平與糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系分析Pearson相關(guān)分析顯示，冠心病患者血清 CTRP1 水平與其 FBG、HbA1c、TG、Gensini評(píng)分呈正相關(guān)，與APN呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表2 不同冠脈病變患者糖脂代謝、胰島素抵抗指標(biāo)比較

表3 冠心病患者CTRP1水平與糖脂代謝、胰島素抵抗的關(guān)系分析

3 討論

IR與心血管疾病密切相關(guān)，參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，尤其是與冠心病的嚴(yán)重程度強(qiáng)烈相關(guān)［6］，有研究［7］發(fā)現(xiàn)IR與冠心病斑塊纖維帽弧度成明顯負(fù)相關(guān)性。脂肪組織可分泌多組織因子及激素參與機(jī)體代謝平衡的調(diào)節(jié)，其中APN研究較多，APN為有胰島素增敏性的脂肪因子，可在多方面發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝作用［8］。CTRP蛋白為一類脂肪細(xì)胞源性細(xì)胞因子，其具有與APN高度相似的結(jié)構(gòu)域及生化特征，近年來(lái)有不少研究［9，10］報(bào)道 CTRP3、CTRP12與冠心病、糖尿病患者有相關(guān)性，而CTRP1也是CTRP家族中一員，主要表達(dá)于心臟、肌肉與脂肪組織，同血管調(diào)節(jié)、血小板聚集、局部炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等有密切關(guān)系［11］，但目前關(guān)于CTRP1與冠心病患者糖脂代謝、IR的關(guān)系研究甚少。

該研究中，C 組 FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、Gensini評(píng)分及血清CTRP1顯著高于A組、B組，C組 APN顯著低于 A組、B組 （P<0.05）；A組、B組上述指標(biāo)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明冠心病患者存在糖脂代謝紊亂及IR，與常學(xué)偉等［12］報(bào)道的IR為判斷冠心病并糖耐量受損患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度重要指標(biāo)的結(jié)論相似。IR導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能為增強(qiáng)氧化應(yīng)激，使非感染性慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)過(guò)度激活，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，或放大心血管危險(xiǎn)因子影響而加重動(dòng)脈粥樣硬化，或餐后高血糖加重IR與胰島素分泌缺陷，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，因此在冠心病患者中存在IR及糖脂代謝紊亂［13］。CTRP1為新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，在冠心病合并糖耐量受損及冠心病患者中，IR的增強(qiáng)反饋性調(diào)節(jié)血清中CTRP1水平升高，而升高的CTRP1可特異性激活蛋白激酶B（Akt）與p44/42絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，從而增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（GLUT4）向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)肌肉組織對(duì)葡萄糖的吸收，繼而發(fā)揮降糖作用［14］。同時(shí)該研究中隨冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)增多，患者FBG、HbA1c、HOMA-IR、TG、Gensini評(píng)分及血清 CTRP1增加，而APN下降，其中多支病變者HbA1c、TG、Gensini評(píng)分及血清CTRP1高于單支、雙支病變者，而APN低于雙支病變者，與王輝宇［15］報(bào)道的IR與冠心病嚴(yán)重程度相關(guān)的結(jié)論一致，表明隨冠心病患者病變程度加重，其糖脂代謝紊亂及IR可能更嚴(yán)重，尤其是CTRP1與冠心病病變的關(guān)系值得關(guān)注。Wang等［16］的研究也發(fā)現(xiàn)，CTRP1與冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

曹雪明等［17］的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者側(cè)支循環(huán)程度與CTRP1、IR有密切關(guān)系，且CTRP1水平與FBG、HOMA-IR、TG、IL-6呈顯著正相關(guān)性。該研究Pearson相關(guān)分析顯示，冠心病患者血清CTRP1水平與其 FBG、HbA1c、TC、Gensini評(píng)分成正相關(guān)，與上述報(bào)道結(jié)果相近，說(shuō)明CTRP1與冠心病患者糖脂代謝紊亂、IR有著密切關(guān)系。目前研究［18］證實(shí)CTRP1在炎癥反應(yīng)中具有調(diào)節(jié)免疫、炎癥介質(zhì)釋放、細(xì)胞分化凋亡等功能，因此CTRP1作為肥胖、IR與血糖升高的保護(hù)因素發(fā)揮作用，其在物質(zhì)代謝、炎癥、免疫方面的功能將可能對(duì)糖尿病、冠心病等心血管疾病的治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［20］也表明，CTRP1在糖脂代謝方面發(fā)揮作用為通過(guò)增強(qiáng)腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，抑制其下游乙酰輔酶A 羧化酶活性。Shabani等［21］發(fā)現(xiàn)，CTRP1參與患者脂肪肝疾病等慢性病發(fā)生發(fā)展，且作用機(jī)制可能與IR有關(guān)。該研究也發(fā)現(xiàn)，CTRP1與APN存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，與既往研究［22］發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血清中CTRP1與APN存在負(fù)相關(guān)關(guān)系的結(jié)果相符。此外，CTRP1與APN存在動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血糖水平升高時(shí)APN水平下降，CTRP1水平升高進(jìn)而起到拮抗血糖進(jìn)一步升高，維持血糖的作用［23］，但CTRP1在調(diào)節(jié)糖脂代謝中的確切分子機(jī)制與受體途徑尚不清楚，研究較有限，有待更多的試驗(yàn)室深入研究。

綜上所述，CTRP1與冠心病患者糖脂代謝紊亂、IR有著密切關(guān)系，有望為冠心病患者的降糖治療提供一個(gè)新靶點(diǎn)，其作用機(jī)制值得深入研究。