補(bǔ)血中藥研究熱點(diǎn)與發(fā)展前沿的知識(shí)圖譜分析＊

張倩茹，李光耀，曲靖雯，廖清清，胡元佳，鄭傳癡，張婉婷＊＊

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 遵義 563000；2.澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院 澳門 999078；3.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科 遵義563000）

補(bǔ)血中藥指具有滋養(yǎng)營血功效的補(bǔ)益類中藥，包括地黃、當(dāng)歸、何首烏、阿膠、白芍、雞血藤、枸杞子、桑葚、大棗、桂圓等臨床常用藥材[1,2]。補(bǔ)血中藥及其復(fù)方在臨床上常用于治療多種疾病，包括多種類型貧血[3-5]、冠心病[6]、肺纖維化[7]、放化療引起的骨髓抑制[8]等。隨著補(bǔ)血中藥相關(guān)研究的日益深入，文獻(xiàn)信息量迅速增長。因此，文獻(xiàn)的手動(dòng)檢索已難以展現(xiàn)研究領(lǐng)域的全貌和進(jìn)程。

科學(xué)知識(shí)圖譜是科學(xué)知識(shí)的可視化呈現(xiàn)，能從時(shí)間及空間維度發(fā)掘、繪制、分析、歸納、揭示知識(shí)結(jié)構(gòu)和知識(shí)領(lǐng)域[7]。本研究基于科學(xué)知識(shí)圖譜，以中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）為文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來源，利用CiteSpace 軟件[8,9]可視化分析補(bǔ)血中藥二十年間的研究進(jìn)展與現(xiàn)狀、研究領(lǐng)域的空間動(dòng)態(tài)分布，從而揭示研究熱點(diǎn)和前沿趨勢。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)

以CNKI 為數(shù)據(jù)來源，檢索從1998 年1 月1 日至2017 年12 月31 日期間，發(fā)表在SCI 來源期刊、EI 來源期刊、中文核心期刊上的補(bǔ)血中藥的相關(guān)文獻(xiàn)（檢索截止時(shí)間：2018 年5 月4 日）。檢索方式包括主題詞、關(guān)鍵詞、篇名3 種。學(xué)科領(lǐng)域?yàn)槿款I(lǐng)域，檢索策略為（“補(bǔ)血”or“養(yǎng)血”or“血虛”or“營血”）and（“中藥”or“藥材”or“中草藥”or“中成藥”or“方劑”or“復(fù)方”or“中西醫(yī)”）。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)處理

從CNKI 中導(dǎo)出1253 篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，并保存為“Refworks”格式。導(dǎo)出的數(shù)據(jù)文件包含題名、作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞、摘要、年份、期刊等信息。通過CiteSpace軟件內(nèi)置的格式轉(zhuǎn)換器將文獻(xiàn)數(shù)據(jù)文件轉(zhuǎn)化為“download_***.txt”格式。進(jìn)一步去除綜述、評(píng)論、報(bào)告等類型文獻(xiàn)以及重復(fù)文獻(xiàn)，最終有1182篇納入分析范圍。

圖1 近20年補(bǔ)血中藥相關(guān)研究論文發(fā)表情況（1998-2017年）

1.2.2 參數(shù)設(shè)置/分析條件

用CiteSpace v5.2.R2 對補(bǔ)血中藥相關(guān)研究的關(guān)鍵詞（keywords）進(jìn)行共現(xiàn)性分析。設(shè)置CiteSpace參數(shù)條件如下：①時(shí)區(qū)范圍（time slicing）為1998 年-2017 年，時(shí)區(qū)選擇（year per slice）為1 年；②閾值（top N per slice）為10% ，即在每個(gè)時(shí)區(qū)中選擇前10% 、但少于100個(gè)的高頻關(guān)鍵詞。

1.2.3 知識(shí)可視化分析

以文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞為節(jié)點(diǎn)、關(guān)鍵詞在文獻(xiàn)之中的共現(xiàn)關(guān)系為連線，構(gòu)建補(bǔ)血中藥相關(guān)研究的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。通過分析關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和聚類結(jié)構(gòu)，揭示補(bǔ)血中藥的研究熱點(diǎn)以及演化前沿。研究熱點(diǎn)的具體表現(xiàn)為重要的、關(guān)注度高的關(guān)鍵詞，關(guān)鍵詞在網(wǎng)絡(luò)中的重要性可用網(wǎng)絡(luò)中心性（centrality）進(jìn)行評(píng)價(jià)，而關(guān)鍵詞短時(shí)間內(nèi)受關(guān)注的程度可用突現(xiàn)性（burst）進(jìn)行衡量。另外，為探討相關(guān)研究的演化趨勢和最新前沿，基于對數(shù)似然率算法（Log-Likelihood Ratio，LLR）方法對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

為使關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的分析結(jié)果清晰而規(guī)范，對同義但不同表述的關(guān)鍵詞進(jìn)行人工合并，如“熟地”、“熟地黃”合并為“熟地黃”、“于術(shù)”、“白術(shù)”為“白術(shù)”、“中西醫(yī)結(jié)合治療”、“中西醫(yī)結(jié)合療法”、“中西醫(yī)結(jié)合”合并為“中西醫(yī)結(jié)合療法”等；排除常規(guī)詞匯如“薄層板”、“供試品”、“展開劑”等以突現(xiàn)重要關(guān)鍵詞。通過統(tǒng)計(jì)20年間的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)（圖1）：2007年、2015年、2016年的文獻(xiàn)發(fā)表量最多，分別為91篇、80篇、78篇，共占發(fā)表總數(shù)的21.1% ；2004年、2007年、2015年出現(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞最多，分別為43個(gè)、24個(gè)、21個(gè)，共占總數(shù)的23.9% 。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)由170 個(gè)節(jié)點(diǎn)和671 條邊所構(gòu)成。節(jié)點(diǎn)采用歷史年輪的方式以表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時(shí)間和頻次。節(jié)點(diǎn)年輪的顏色從藍(lán)漸變?yōu)榧t，表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)的歷史由遠(yuǎn)（1998年）及近（2017年）；年輪厚度與關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次成正比，厚度越大則關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次越高，反之亦然。邊代表兩個(gè)關(guān)鍵詞的共現(xiàn)關(guān)系，邊的顏色代表關(guān)鍵詞聚類的情況，邊的粗細(xì)反映兩個(gè)關(guān)鍵詞在文獻(xiàn)中的共現(xiàn)頻率（圖2），邊越粗，表明關(guān)鍵詞的貢獻(xiàn)頻率越大。

2.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

關(guān)鍵詞是對文獻(xiàn)內(nèi)容的高度概括和凝練，可集中反映研究的核心思想和重要信息[12]。利用CiteSpace v5.2.R2分析關(guān)鍵詞的網(wǎng)絡(luò)中心性和時(shí)間突現(xiàn)性，可有效探尋研究核心問題。通過文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)血中藥的研究內(nèi)容主要包括：藥材及方劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（71）及質(zhì)量評(píng)價(jià)（8）、用藥規(guī)律（40）及配伍規(guī)律（20）、生物機(jī)制（27）、藥材炮制加工（8）等；21 種研究較多的中藥，其中頻次大于10 的有當(dāng)歸（188）、白芍（99）、何首烏（54）、黃芪（29）、川芎（25）、丹參（12）、赤芍（12）、地黃（12）、阿膠（11）；中藥方劑及中成藥共16種，主要有四物湯（33）、當(dāng)歸補(bǔ)血湯（22）、歸脾湯（14）等；相關(guān)疾病有21 種，包括骨髓抑制（4）、不孕癥（4）、失眠（4）、卵巢早衰（4）、銀屑?。?）等；補(bǔ)血中藥的生物機(jī)制研究涉及免疫抑制（6）、細(xì)胞凋亡（5）、免疫功能（4）、抗氧化（4）、免疫應(yīng)激（2）、細(xì)胞增殖（2）等8種。

2.1.1 中心性分析

節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的重要性由中介中心度（Betweenness centrality，CB）表示，CB越大則節(jié)點(diǎn)越重要。一般認(rèn)為，高中心性關(guān)鍵詞（CB>0.1）在網(wǎng)絡(luò)中具有重要意義[8]。如表1 所示，補(bǔ)血中藥的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)了10個(gè)高中心性關(guān)鍵詞（CB>0.1），其對應(yīng)的節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)圖中用紫色輪廓線進(jìn)行強(qiáng)調(diào)（圖2）。結(jié)果表明，當(dāng)歸、白芍和何首烏是補(bǔ)血中藥的重要研究領(lǐng)域；以四物湯為代表的方劑研究是當(dāng)前重要研究方向。另外，“當(dāng)歸”（#2）、“用藥規(guī)律”（#2）、“方劑”（#3）、“活血化瘀藥”（#3）、“補(bǔ)血藥”（#1）、“何首烏”（#1）等重要關(guān)鍵詞分布于網(wǎng)絡(luò)的不同聚類，從而成為連接不同研究領(lǐng)域的重要樞紐。

2.1.2 突現(xiàn)性分析

圖2 補(bǔ)血中藥的關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

關(guān)鍵詞突現(xiàn)性（burst）系關(guān)鍵詞在文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻次的變化率，代表關(guān)鍵詞在短時(shí)間內(nèi)受關(guān)注的程度，突現(xiàn)性越大則受關(guān)注程度越高，進(jìn)而可呈現(xiàn)出研究領(lǐng)域的演進(jìn)。1998年-2017年，補(bǔ)血中藥文獻(xiàn)中共有25個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞，能清晰揭示研究熱點(diǎn)的轉(zhuǎn)移情況（表2）。在突現(xiàn)關(guān)鍵詞的氣泡圖中（圖3），橫坐標(biāo)（x軸）為關(guān)鍵詞出現(xiàn)的最終年份，縱坐標(biāo)（y軸）為關(guān)鍵詞的突現(xiàn)率，氣泡大小表示關(guān)鍵詞突現(xiàn)的時(shí)間跨度。另外，以2000年和2010 年為時(shí)間節(jié)點(diǎn)為突現(xiàn)詞起始年份劃分時(shí)間區(qū)間，25 個(gè)突現(xiàn)詞被分為3 個(gè)時(shí)區(qū)：1998-1999 年（8個(gè)）、2000-2009年（6個(gè)）、2010-2017年（11個(gè)）。由氣泡圖可知，“方劑”的突現(xiàn)率最高（19.52），“中西醫(yī)結(jié)合療法”的持續(xù)時(shí)限最長（9年）。

突現(xiàn)關(guān)鍵詞的氣泡圖直觀反映了25 個(gè)突現(xiàn)詞在短時(shí)間內(nèi)受關(guān)注程度的變化，揭示了研究熱點(diǎn)的演化進(jìn)程（圖3）。分析補(bǔ)血中藥研究在三個(gè)時(shí)區(qū)的演進(jìn)特征可發(fā)現(xiàn)：①1998-1999 年，“方劑”的突現(xiàn)性最高（19.52）、“中西醫(yī)結(jié)合”的時(shí)間跨度最長（9年），表明此時(shí)段的研究熱點(diǎn)是收集整理方劑/醫(yī)案、觀察中藥/方劑的臨床療效；②2000-2009年，“高效液相色譜法”的突現(xiàn)性最高（15.55）、“含量測定”、“薄層色譜法”的時(shí)間跨度最長（7 年），說明化學(xué)成分分析和質(zhì)量研究是研究的主要內(nèi)容；③2010-2017年，“聚類分析”的突現(xiàn)性最高（15.55）、“關(guān)聯(lián)分析”和“藥對”的時(shí)間跨度最長（7 年），表明該時(shí)段的研究熱點(diǎn)是中藥配伍規(guī)律。研究熱點(diǎn)的演化，可表明補(bǔ)血中藥研究領(lǐng)域在不同時(shí)期的核心問題，也有助于預(yù)測未來一段時(shí)期內(nèi)的研究趨勢。依據(jù)突現(xiàn)詞的初始年份和持續(xù)時(shí)長進(jìn)行判斷，“何首烏”（4.6093）和“數(shù)據(jù)挖掘”（9.3132）可能會(huì)是今后兩個(gè)較為重要的研究熱點(diǎn)。

表1 前10位重要關(guān)鍵詞（CB ≥0.1）

圖3 25個(gè)突現(xiàn)關(guān)鍵詞的氣泡圖

表2 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的聚類匯總表

2.2 聚類分析

網(wǎng)絡(luò)聚類分析有助于發(fā)現(xiàn)研究領(lǐng)域的分布情況和科學(xué)前沿。補(bǔ)血中藥關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)有6 個(gè)聚類，分別用不同的色框表示節(jié)點(diǎn)的聚類范圍（圖2）。聚類中的關(guān)鍵詞越多，表明該聚類越重要。#0是規(guī)模最大的聚類，其聚類標(biāo)簽為“高效液相色譜法”，突出反映了該聚類所代表的研究領(lǐng)域以質(zhì)量評(píng)價(jià)、質(zhì)量控制等化學(xué)成分研究為主（表2）。

聚類系數(shù)Q 和平均輪廓值（mean silhouette，S）是網(wǎng)絡(luò)聚類分析的兩個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，用于分析網(wǎng)絡(luò)聚類質(zhì)量。用CiteSpace 軟件分析關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)聚類的質(zhì)量，聚類系數(shù)Q為0.4415（>0.3），表明網(wǎng)絡(luò)聚類的劃分具有顯著性。6 個(gè)聚類的輪廓值范圍在0.6-0.9 之間（>0.5），表明網(wǎng)絡(luò)聚類的質(zhì)量較好（表2）、同一聚類中成員的同質(zhì)性較高，不同聚類之間可進(jìn)行相互區(qū)分。聚類6的輪廓值最高，其次依序?yàn)榫垲?和聚類4（表2）。

中間年（mean year）是聚類中關(guān)鍵詞出現(xiàn)年份的中間值，提示不同研究領(lǐng)域的演化歷程。聚類的中間年份表明，補(bǔ)血中藥研究領(lǐng)域近20 年來的演化進(jìn)度為：前期研究以中藥方劑的臨床應(yīng)用和中醫(yī)藥理論探索為主，即聚類1、3、4；中期研究以質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量控制（聚類0）和生物作用機(jī)制（聚類6）等為代表；近期研究則以安全性和有效性評(píng)價(jià)（聚類5）、用藥規(guī)律挖掘（聚類2）等為主導(dǎo)。

2.3 時(shí)間線視圖

網(wǎng)絡(luò)聚類代表不同的研究領(lǐng)域。時(shí)間線視圖（圖4）可視化呈現(xiàn)每個(gè)聚類的時(shí)間跨度以及不同聚類之間的關(guān)聯(lián)，從而能清晰展示補(bǔ)血中藥研究的演化進(jìn)程。時(shí)間線視圖的橫坐標(biāo)（x軸）為文獻(xiàn)發(fā)表年份、縱坐標(biāo)（y軸）為聚類編號(hào)。聚類0（0.659，“高效液相色譜法”）、聚類2（0.681，“當(dāng)歸”）、聚類4（0.773，“辛涼解表藥”）的時(shí)間跨度最長，聚類5（0.648，“四物湯”）代表的研究領(lǐng)域，其時(shí)間跨度從2000年延續(xù)至今（圖4）。

3 討論

3.1 研究熱點(diǎn)

圖4 時(shí)間線視圖

本研究綜合分析關(guān)鍵詞的重要性和突現(xiàn)性，探討補(bǔ)血中藥的研究熱點(diǎn)和研究熱點(diǎn)的演進(jìn)歷程。通過綜合分析關(guān)鍵詞的中介中心度和突現(xiàn)性，發(fā)現(xiàn)六個(gè)關(guān)鍵詞（“方劑”、“補(bǔ)血藥”、“四物湯”、“何首烏”、“活血祛瘀藥”和“用藥規(guī)律”），同時(shí)具有較高的網(wǎng)絡(luò)中心性和突現(xiàn)性。表明它們既在補(bǔ)血中藥的研究中占據(jù)重要地位，也在短時(shí)間內(nèi)受到廣泛關(guān)注。尤為重要的是，“何首烏”（2015-2017年）和“用藥規(guī)律”（2012-2017年）是近年來的研究熱點(diǎn)和科學(xué)前沿。

何首烏是常用補(bǔ)血中藥，具有降血脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗脂質(zhì)過氧化、增強(qiáng)免疫功能、心肌保護(hù)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、改善記憶、增強(qiáng)造血功能、抗炎等藥理作用[13,14]。然而隨著何首烏臨床應(yīng)用的普及，其肝毒性有關(guān)報(bào)道日益增多。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年發(fā)布通報(bào)，提醒口服何首烏及其成方制劑有引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，超劑量、長期連續(xù)用藥等可能會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。自2015年起，何首烏成為補(bǔ)血藥的研究熱點(diǎn)，主要研究內(nèi)容包括肝毒性/肝損傷物質(zhì)基礎(chǔ)、藥材質(zhì)量控制、藥理活性和生物作用機(jī)制等。

補(bǔ)血方劑“用藥規(guī)律”研究基于數(shù)據(jù)挖掘和數(shù)據(jù)分析方法，深入探索補(bǔ)血方劑的用藥特點(diǎn)、組方規(guī)律和配伍關(guān)聯(lián)。主要內(nèi)容包括應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)建立中藥特征數(shù)據(jù)庫[3]、用數(shù)據(jù)挖掘方法分析方劑用藥規(guī)律[16]、定量研究藥對配伍相互作用[17]、藥對在方劑中的配比與所治疾病之間的關(guān)系[18]等。探討補(bǔ)血方劑的用藥規(guī)律，有助于發(fā)現(xiàn)補(bǔ)血方劑臨床用藥的規(guī)律特征，揭示不同流派學(xué)說指導(dǎo)下方劑的共性組方原則，發(fā)掘藥材配伍關(guān)系，闡釋中醫(yī)藥理論與臨床用藥的關(guān)聯(lián)，并為中藥新藥研發(fā)提供有力依據(jù)。

3.2 科學(xué)前沿及趨勢

關(guān)鍵詞的網(wǎng)絡(luò)聚類可反映補(bǔ)血中藥研究的科學(xué)前沿。在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中，聚類2 的中間年（2011 年）是距今最近的年份，具有規(guī)模較大、同質(zhì)性較好的特點(diǎn)。并且聚類2中有6個(gè)突現(xiàn)詞（“當(dāng)歸”、“配伍規(guī)律”、“用藥規(guī)律”、“藥對”、“聚類分析”、“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”）和2個(gè)重要關(guān)鍵詞（“當(dāng)歸”、“用藥規(guī)律”），因此聚類2可能成為補(bǔ)血中藥研究的新領(lǐng)域。當(dāng)前補(bǔ)血中藥的科學(xué)前沿主要集中在：①當(dāng)歸藥材的質(zhì)量評(píng)價(jià)與質(zhì)量控制；②闡釋中醫(yī)藥理論的科學(xué)內(nèi)涵；③基于數(shù)據(jù)挖掘及數(shù)據(jù)分析方法研究中藥的用藥規(guī)律。

當(dāng)歸是著名補(bǔ)血活血中藥，具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便功效，臨床上常被用于與活血藥、補(bǔ)氣藥配伍，起到協(xié)同增效作用。當(dāng)歸的質(zhì)量評(píng)價(jià)、藥對協(xié)同作用機(jī)制是重要的前沿趨勢。楊扶德等[19]基于熵權(quán)TOPSIS 模型，以8 種成分的含量為指標(biāo)構(gòu)建多指標(biāo)評(píng)價(jià)體系，綜合評(píng)價(jià)當(dāng)歸藥材質(zhì)量，為當(dāng)歸的質(zhì)量控制提供參考。劉麗芳等[20]對當(dāng)歸中二氧化硫殘留量進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測，并用UPLC-QTOF-MS/MS 對不同硫磺熏蒸時(shí)間當(dāng)歸中的含硫衍生物進(jìn)行半定量測定，統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，二氧化硫殘留與含硫衍生物含量可作為硫磺熏蒸當(dāng)歸的質(zhì)控指標(biāo)。鄧常清等[21]分析黃芪-當(dāng)歸對骨髓造血功能的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸促造血活性強(qiáng)于黃芪，兩者配伍可起到協(xié)同增效作用。段金廒等[22]比較當(dāng)歸-川芎藥對3種血虛動(dòng)物模型的補(bǔ)血作用，證實(shí)當(dāng)歸-川芎藥對與單味藥相比，在外周血指標(biāo)、免疫器官及能量代謝酶調(diào)節(jié)方面均體現(xiàn)出不同程度的增強(qiáng)。金益等[15]采用響應(yīng)曲面分析法定量研究補(bǔ)血中藥配伍的相互作用，闡明了當(dāng)歸-紅花藥對大鼠急性血淤模型活血效應(yīng)相互作用的范圍、性質(zhì)與程度，為藥對研究提供了新思路和新方法。

四物湯是補(bǔ)血和血的中醫(yī)經(jīng)典方劑，由地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎四種藥材組成，臨床上可隨證加減衍化為桃紅四物湯、血府逐瘀湯、少腹逐瘀湯、香附四物湯、芩連四物湯等。四物湯及其類方研究的主要內(nèi)容有藥理作用、活性成分及作用機(jī)制、藥材配伍規(guī)律等。萬東等[23]觀察四物湯對貧血大鼠模型的影響，發(fā)現(xiàn)四物湯能明顯改善貧血大鼠的外觀、提高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)，即與模型組相比，HGB和PLT升高（P<0.05），WBC顯著升高（P<0.01）；此外，四物湯能有效提高骨髓增殖能力，上調(diào)EPO mRNA 的表達(dá)。宿樹蘭等[24]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測四物湯類方主要活性成分的分子作用機(jī)制，通過網(wǎng)絡(luò)分析探索其“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”的復(fù)雜關(guān)系，發(fā)現(xiàn)四物湯中的藁本內(nèi)酯、正丁烯基酜內(nèi)酯、川芎內(nèi)酯、阿魏酸、沒食子酸、芍藥苷、焦地黃素A、梓醇等主要活性成分，可能涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等相關(guān)的51 條通路。段金廒等[25]基于“以藥類方”的思路和方法，從中醫(yī)方劑數(shù)據(jù)庫中獲得含四物湯中任意3 味藥材的方劑共5842 首，用Apriori 算法分析四物湯類方中的藥材配伍關(guān)系，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸是類方的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，“當(dāng)歸-地黃”藥對為核心藥對。

本文基于科學(xué)計(jì)量學(xué)方法分析了補(bǔ)血中藥的研究現(xiàn)狀，通過納入近20 年發(fā)表的1182篇研究型文獻(xiàn)，較為明晰地呈現(xiàn)出相關(guān)研究領(lǐng)域的演進(jìn)趨勢和當(dāng)前熱點(diǎn)。補(bǔ)血中藥的研究在藥材/方劑的化學(xué)成分分析、生物機(jī)制、驗(yàn)方分析、方劑配伍規(guī)律等多個(gè)方面已獲得突破性進(jìn)展，然而一些問題也隨之產(chǎn)生。當(dāng)前研究面臨的挑戰(zhàn)主要集中在：①“補(bǔ)血”中藥在臨床上廣泛應(yīng)用于多種疾病治療，但臨床有效性和安全性依然需要大量可靠數(shù)據(jù)的支持；②補(bǔ)血中藥當(dāng)前研究熱點(diǎn)以化學(xué)成分分析及含量測定為主，而藥理、藥效、活性機(jī)制等方面的研究則相對薄弱；③名老中醫(yī)臨床驗(yàn)方的統(tǒng)計(jì)分析積累了海量數(shù)據(jù)，為探索補(bǔ)血中藥的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)起到重要作用，但由于缺乏對不同驗(yàn)方的整體性、綜合性分析，還不能完全揭示補(bǔ)血中藥的核心用藥規(guī)律；④方劑配伍規(guī)律研究有助于發(fā)現(xiàn)重要藥材、潛在藥對，但還需要構(gòu)建合理的數(shù)學(xué)模型和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)方法，或在臨床上對預(yù)測結(jié)果加以驗(yàn)證。

依據(jù)知識(shí)圖譜分析結(jié)果，我們針對當(dāng)前補(bǔ)血中藥研究中出現(xiàn)的問題提出以下建議：①由于中醫(yī)“血虛”、“補(bǔ)血”的觀點(diǎn)還不能為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所完全解釋和接受，因此需要加強(qiáng)臨床補(bǔ)血中藥治療效果評(píng)價(jià)及相應(yīng)的藥理學(xué)和生物學(xué)研究，并借此闡明中醫(yī)藥相關(guān)理論的科學(xué)內(nèi)涵；②隨著人們對補(bǔ)血中藥的需求和應(yīng)用日益廣泛，以何首烏濫用導(dǎo)致藥源性肝損傷為代表的藥品不良事件也逐漸增多，因此迫切需要建立和完善補(bǔ)血中藥的質(zhì)量控制和評(píng)價(jià)體系，加強(qiáng)對補(bǔ)血中藥臨床使用安全性和有效性的全面監(jiān)控以及用藥指導(dǎo)；③補(bǔ)血中藥（尤其是動(dòng)物來源藥材）的藥效活性成分、毒性成分并不明確，因此還應(yīng)借鑒不同學(xué)科的研究方法和研究思路，特別是系統(tǒng)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)等前沿學(xué)科，對補(bǔ)血中藥的生物活性物質(zhì)及藥效活性、毒副作用、體內(nèi)代謝過程展開系統(tǒng)而深入的研究；④由于中藥方劑是中醫(yī)對病人進(jìn)行個(gè)性化治療的主要手段，具備了大量性、多樣性、時(shí)效性等大數(shù)據(jù)特征，因此可采用大數(shù)據(jù)分析方法并依據(jù)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用，從系統(tǒng)層面建立合理、精準(zhǔn)、可靠的數(shù)學(xué)模型以發(fā)現(xiàn)中藥材配伍及組方的潛在規(guī)律，為中藥新藥的研發(fā)提供理論支持。