慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷的研究進(jìn)展

張海月綜述 龔作炯審校

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure, ACLF)的發(fā)生是在慢性肝病的基礎(chǔ)上，受到病毒、酒精、藥物、缺血、外傷、膿毒血癥等各種損傷因素刺激后，短時間內(nèi)出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重受損并伴有肝臟和/或肝外器官的衰竭[1]。失控的免疫反應(yīng)是ACLF發(fā)生的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，ACLF患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)和各種損傷因子可對腎臟造成打擊，腎功能短時間內(nèi)出現(xiàn)迅速下降，急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)發(fā)生。AKI是ACLF主要并發(fā)癥表現(xiàn)之一，提高了患者病死率。對AKI做出早期診斷、鑒別診斷并及早采取最佳管理治療方式是臨床醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。

1 慢加急性肝衰竭定義及流行病學(xué)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是慢性肝病患者發(fā)生肝功能嚴(yán)重快速惡化，其核心特征是不斷進(jìn)展的肝功能衰退和相關(guān)的肝外器官衰竭,短期病死率高。有研究報道，2001—2011年美國肝硬化住院人數(shù)穩(wěn)步上升，ACLF占所有肝硬化入院人數(shù)的百分比從1.5%上升到5%[2]，另有研究顯示在肝硬化入院中,ACLF的比例高達(dá)24%～33%[3-4]。由于ACLF的定義存在顯著的異質(zhì)性，因此，很難確定ACLF的真實患病率。

2 慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷發(fā)病機制

肝硬化患者肝臟正常組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，肝內(nèi)血管血流阻力增加，門靜脈壓力升高引起內(nèi)臟血管床舒張。當(dāng)患者心輸出量增加，不能代償內(nèi)臟血管擴張引起的全身有效循環(huán)血量降低時，會激活神經(jīng)系統(tǒng)，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，增加抗利尿激素的分泌來保證機體有效循環(huán)血量。腎臟血管收縮，腎血流受到抵抗增加，腎血管的自我調(diào)節(jié)能力喪失，即使在同樣的灌注壓下，腎臟灌注減少，肝腎綜合征型急性腎損傷(HRS-AKI)發(fā)生。肝硬化患者肝硬化心肌病及腎上腺功能不全的發(fā)生也對HRS-AKI進(jìn)展有促進(jìn)作用[5-7]。此外，失代償期肝硬化患者全身炎性反應(yīng)對器官損傷的發(fā)生起著重要作用。

ACLF患者全身內(nèi)毒素血癥及細(xì)菌移位，可能是非HRS型AKI發(fā)生的重要病理生理機制。目前，多種系統(tǒng)性炎性指標(biāo)在ACLF患者中高于非ACLF患者，并且腎功能損傷的嚴(yán)重程度與IL-6、IL-8等炎性指標(biāo)的升高有關(guān)[8]。肝硬化腎功能損傷患者的腎組織活檢病理學(xué)結(jié)果顯示，28%的患者出現(xiàn)腎臟器質(zhì)性改變，包括腎小管炎性反應(yīng)、腎小球炎性反應(yīng)以及血管損傷[9]，腎小管TLR4和Caspase-3的表達(dá)增加，表明肝硬化腎損傷患者腎臟除了功能性損傷外，還有器質(zhì)性損傷。膽汁酸可直接對腎小管造成毒性損傷。對HRS-AKI患者腎組織標(biāo)本進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)腎組織有膽汁酸沉積[10]。用熊去氧膽酸清除膽汁酸后，減輕了肝硬化動物模型的腎臟損傷[11]。

盡管HRS-AKI 和非HRS型AKI的病理生理學(xué)機制不完全相同，但腎臟長期處于缺血狀態(tài)，促炎因子和ROS產(chǎn)生增加誘導(dǎo)腎內(nèi)炎性反應(yīng)產(chǎn)生，腎小管出現(xiàn)凋亡、壞死，HRS-AKI可能向非HRS型AKI進(jìn)展。

3 慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷分組

急性失代償期肝硬化入院患者AKI發(fā)病率達(dá)25%～50%[12-13]。AKI根據(jù)其發(fā)病部位可分為腎前性、腎性及腎后性。根據(jù)腎功能損傷發(fā)生的潛在病理生理學(xué)機制和對預(yù)后的影響，可將AKI劃分為肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)型AKI (HRS-AKI) 和非HRS型AKI[14]，其主要區(qū)別見表1。

4 慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物

急性腎損傷的早期治療，對預(yù)后影響很大。近年來，一些新的生物學(xué)標(biāo)志物被應(yīng)用于AKI的早期診斷，甚至可以區(qū)別肝病AKI患者腎臟功能性和器質(zhì)性損傷。血清胱抑素C(Cys C)、腎損傷分子1(KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)在腎臟損傷的早期就可在尿液或血液中檢測到，是目前常用的腎損傷早期生物學(xué)標(biāo)志物，另外還有IL-18、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、金屬蛋白酶組織抑制劑2、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7等新型腎損傷生物學(xué)標(biāo)志物。

AKI的生物學(xué)標(biāo)志物在HRS-AKI和非HRS型AKI中均有升高，在非HRS型AKI患者中指標(biāo)水平更高，但同時存在很大一部分重疊。單個生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用于AKI的診斷可能有一定的局限性，對這些生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜合分析，有望提高AKI的早期診斷、鑒別診斷[15]。另外，仍需要探索一些新的高效能生物學(xué)標(biāo)志物，不斷優(yōu)化AKI的早期診斷、鑒別診斷及臨床結(jié)局評估。

5 慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，ACLF的診斷并未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要有亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)[16]、歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會(EASL-CLIF)[17]、北美終末期肝病研究聯(lián)合會(NACSELD)[18]三大國際協(xié)會的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，見表2。

AKI是由血管、腎小球、腎間質(zhì)、腎小管等病變引起，腎功能在短期內(nèi)急劇下降甚至喪失的一組臨床綜合征[19]。ACLF患者的腎功能損傷被認(rèn)為是一種復(fù)雜而具有挑戰(zhàn)性的疾病，預(yù)后不良。此外，腎臟是ACLF患者最常見的肝外受損器官之一。EASL-CLIF將腎功能損傷視為ACLF 1級診斷的一個標(biāo)準(zhǔn)，因此，腎功能損傷或腎功能衰竭在伴有或不伴有肝功能衰竭的ACLF患者中普遍存在。相反，APASL定義的ACLF并未涉及腎臟損傷，一項基于APASL標(biāo)準(zhǔn)的研究報道了22.8%～34%的ACLF患者腎功能損傷，但更敏感的急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)標(biāo)準(zhǔn)顯示ACLF患者腎功能損傷的比例高達(dá)51%[20]。2015年，國際腹水俱樂部(ICA)制定了肝硬化AKI標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行分期[21]，見表3。ICA-AKI標(biāo)準(zhǔn)采用動態(tài)SCr值，能夠更好地反映肝病患者腎功能損傷情況，其中基線SCr的確定尤為重要。很多肝病患者入院前就有腎損傷的發(fā)生，將患者入院前的SCr作為基線與將入院時測得SCr值作為診斷基線相比，提高了AKI診斷的靈敏度。至于ICA-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用性，尚需要大量臨床試驗來驗證。

表1 ACLF患者HRS-AKI 與非HRS型AKI主要區(qū)別

6 慢加急性肝衰竭并發(fā)急性腎損傷的治療

ACLF并發(fā)AKI的治療是一項綜合治療。近年來，隨著內(nèi)科綜合治療不斷優(yōu)化及外科肝、腎移植術(shù)的不斷開展，ACLF并發(fā)AKI患者的病死率在一定程度上得到改善。

6.1 藥物治療 HRS-AKI患者的管理涉及控制或停用具有潛在腎損害的藥物，以及糾正血容量。白蛋白聯(lián)合血管收縮劑來抵抗內(nèi)臟血管的擴張是ACLF并發(fā)AKI的推薦治療方案[22-23]。

臨床上常用的血管收縮劑有去甲腎上腺素、特利加壓素、生長抑素類似物(奧曲肽)、米多君等[24-25]?？估蚣に刈钤缬糜贖RS收縮血管的研究，但由于其嚴(yán)重的缺血不良反應(yīng)，逐漸被后來的類似物代替。特利加壓素對內(nèi)臟血管加壓素1受體較腎臟中的加壓素2受體有更大的親和力，造成腎臟缺血的可能性要小，但不能用于有癥狀的缺血性心臟病、外周血管疾病及休克的患者。一項Meta分析表明，特利加壓素和白蛋白以及去甲腎上腺素和白蛋白的聯(lián)合應(yīng)用，在實現(xiàn)HRS-AKI逆轉(zhuǎn)方面比單獨使用白蛋白效果更好，而奧曲肽聯(lián)合白蛋白、米多君聯(lián)合白蛋白與單藥物治療相比，并未表現(xiàn)出更好的收益；不同種類的聯(lián)合治療及白蛋白單獨治療在HRS-AKI復(fù)發(fā)、其他不良事件發(fā)生、病死率等方面并未表現(xiàn)出明顯差異[26]。一些研究提出，去甲腎上腺素由于較少的不良反應(yīng)，有望取代特利加壓素在HRS治療中的地位[27-29]。也有研究報道了ACLF 并發(fā)AKI患者對特利加壓素比去甲腎上腺素的治療應(yīng)答更早，效率更高，改善了ACLF患者的28 d生存率，但使用特利加壓素的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高[30]。特利加壓素的持續(xù)泵入比間斷給藥的安全性和有效性更高，可作為HRS-AKI患者等待進(jìn)行肝、腎移植術(shù)前的過渡治療[31-33]。

白蛋白通過對抗有效循環(huán)血量的下降、升高中心靜脈壓來糾正血流動力學(xué)紊亂。蛋白推薦劑量為：第1天1 g /kg，之后 20～40 g /d，同時應(yīng)監(jiān)測心肺功能，防治肺水腫[34]。有研究報道白蛋白輸注與患者的生存率有劑量—效應(yīng)關(guān)系，HRS患者適當(dāng)增加白蛋白輸入顯著增加了HRS患者生存率[35]。肝硬化SBP患者腹腔穿刺大量放腹水后，給予白蛋白擴容，并對有低蛋白性腹水的進(jìn)展性肝硬化患者預(yù)防性使用抗生素能夠阻止HRS-AKI的發(fā)生。

ACLF疾病嚴(yán)重程度越高預(yù)示HRS-AKI對特利加壓素和白蛋白的反應(yīng)性越差[36-37]，可能需要通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)如進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療、粒細(xì)胞集落刺激因子等的治療來改善ACLF的病情[38-39]。

6.2 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù) AKI患者藥物治療無效時，可考慮經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流(TIPS)。TIPS通過降低門靜脈壓力、區(qū)域血管阻力再分配增加了腎臟血流灌注。TIPS后肝性腦病的發(fā)生率高，限制了TIPS不能作為HRS-AKI的一種常規(guī)治療方案。

表2 ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)

表3 ACLF并發(fā)AKI診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)(ICA-AKI標(biāo)準(zhǔn))

6.3 腎臟替代治療 AKI患者的腎替代治療(renal replacement therapy，RRT) 仍存在爭議，AKI患者進(jìn)行RRT與未進(jìn)行RRT治療患者相比短期、長期生存率并無明顯差異[40]。AKI患者只在有急性潛在可逆性事件發(fā)生或有肝移植計劃時，考慮進(jìn)行RRT治療。

6.4 肝移植 肝移植是治療終末期肝病、逆轉(zhuǎn)AKI最理想的方案。一項對ACLF患者肝移植術(shù)后生存率分析的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無腎功能損傷肝病患者移植后1年和5年生存率高于AKI患者[41]。肝移植前患者的腎功能對移植術(shù)預(yù)后有預(yù)測價值，移植前HRS時間小于4周，肝移植后腎功能恢復(fù)情況較好，患者AKI持續(xù)時間大于6周，肝移植后腎功能恢復(fù)的可能性較小，可以考慮肝腎聯(lián)合移植。

6.5 中醫(yī)治療 中醫(yī)整體調(diào)節(jié)重在辨析肝衰竭并發(fā)AKI中肝、脾、腎三臟正氣虛衰的不同證型，采用扶助正氣、攻補兼施的治療原則，中西醫(yī)結(jié)合有望提高治療效果以及生存預(yù)后[42]。另有研究運用乙癸同源理論闡述肝腎綜合征，總結(jié)出補腎以利水、治奇經(jīng)和從瘀從絡(luò)治的治療原則[43]。

7 總結(jié)與展望

ACLF是一種以全身炎性反應(yīng)為特征的綜合征。目前，現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及生物學(xué)標(biāo)志物不能明確區(qū)分HRS型AKI和非HRS型AKI，早期病因診斷有助于HRS的治療，及時有效的治療可能會緩解HRS-AKI向急性腎小管損傷轉(zhuǎn)變(非HRS型AKI)，盡管白蛋白聯(lián)合特利加壓素治療后，約40%的HRS患者出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，但對病死率并沒有顯著改善。對特利加壓素和白蛋白治療無效的患者，需要提出新治療方案。由于AKI持續(xù)存在，可迅速轉(zhuǎn)為不可逆，因此，需要探索新的治療方法來實現(xiàn)促進(jìn)腎小管再生，減少肝腎聯(lián)合移植的需要。