國產(chǎn)利奈唑胺治療革蘭陽性球菌的效果及成本分析

張芳芳 王少芳 賈民勇 李丹丹

【摘 要】目的：探討國產(chǎn)利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的效果及成本。方法：納入2017年1月-2018年1月于本院接受國產(chǎn)或進口利奈唑胺治療的74例革蘭陽性球菌感染患者，根據(jù)抗菌藥物不同，分為觀察組53例（國產(chǎn)利奈唑胺）與對照組21例（進口利奈唑胺）。分析兩組患者臨床有效率、10d細(xì)菌清除率、藥物不良反應(yīng)、30d病死率及藥品成本等。結(jié)果：觀察組與對照組有效率[81%（43/53）vs 86%（18/21）]、10d細(xì)菌清除率[83%（44/53）vs 76%（16/21）]、不良反應(yīng)[22.6%（12/53）vs 23.8%（5/21）]、30d死亡率[3.8%（2/53）vs 4.8%（1/21）]，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；觀察組藥品費用低于對照組（7985.61元< 9951.54元，P =0.000）。結(jié)論：國產(chǎn)利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染效果確切、安全性良好、成本低。

【關(guān)鍵詞】革蘭陽性球菌；利奈唑胺；治療效果

【中圖分類號】R956 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2019）02-0093-03

Domestic linidazolamide in the treatment of Gram-positive coccus infections：the analysis

of clinical and cost-effectiveness

Zhang Fang-fang1 Wang Shao-fang2（Corresponding Author） Jia Min-yong2 Li Dan-dan2

（1.Xinxiang Medical College Graduate School， Xinxiang， Henan 453003；2.Department of Respiratory Medicine， Anyang People′s Hospital， Anyang 455000， China）

【Abstract】Objective： To investigate the clinical and cost-effectiveness of domestic linezolid in the treatment of infections induced by gram-positive coccus . Methods： Totally of 74 cases of gram-positive cocci bacteremia patients， from January 2017 to January 2018 in the hospital， who were treated with domestic linezolid or imported linezolid，were included. According to the different antimicrobial agents， 53 patients were divided into two groups.： the observation group treated with domestic linezolid（53cases） and the control group treated with imported linezolid（21cases）. The following data were collected and compared： clinical efficiency， bacterial clearance rate（10d）， adverse events， fatality rate （30d） and cost-effectiveness. Results： the clinical effective were 81% （43/53） in the observation group and86%（18/21） in the control group； bacterial clearance rate in10 days were 83% （44/53） and 76%（16/21）， adverse events were 22.6% （12/53） and 23.8%（5/21）]， and mortality during 30d were 3.8% （2/53 ）and 4.8%（1/21）] in the two groups ，respectively（P>0.05）. Drug costs in the observation group were lower than those in the control group（7985.61< 9951.54， P =0.000）. Conclusion：domestic linidazolamide is an option with high clinical efficacy， good safety and low er cost in the treatment of gram-positive coccus infections.

【Key words】Gram-positive coccus ；Linezolid；Treatment outcome Fund program： Beijing medical and health public welfare foundation：（YWJKJJHKYJJ-T1O1

革蘭陽性球菌如金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）、腸球菌等，耐藥性強且感染率逐年上升，容易引起復(fù)雜的皮膚、軟組織感染、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等，其中MRSA，是引起血液感染的主要原因，并致高發(fā)病率和死亡率[1]。在美國每年約有25萬例患者因血流感染死亡，其中20%由SA引起[2]。住院患者中超過50%的SA感染由MRSA引起[3]。MRSA感染患者在30天內(nèi)的死亡率在30-40%[4]。腸球菌的院內(nèi)感染正在增加，根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心的國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)（the CDCs National Healthcare Safety Network ，NHSN）數(shù)據(jù)顯示，在美國腸球菌引起13.9%院內(nèi)感染，是第二大常見的病原體[5]。臨床腸球菌感染中，在歐洲和美國越來越多的醫(yī)院，耐萬古霉素腸球菌（Vancomancoycin-Resistant Enterococcus，VRE）逐年上升[6]。Vega和Dowzicky研究顯示[7]，分離出的屎腸球菌40.8% （235/576） 和糞腸球菌1.6%（33/2004）對萬古霉素耐藥。利奈唑胺作為萬古霉素的替代治療出現(xiàn)，其有效性及安全性已得到國內(nèi)外研究充分證明[8]。由于進口利奈唑胺費用高，藥物成本高成為影響持續(xù)治療的因素，而國產(chǎn)利奈唑胺的療效及安全性尚需進一步研究。本研究分析國產(chǎn)與進口利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的臨床療效及成本，為臨床選擇安全有效、低成本的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象：選擇2017年1月-2018年1月本院接收的76例接受國產(chǎn)或進口利奈唑胺治療的革蘭陽性球菌感染患者，其中男性39例，女性35例，年齡41～89歲，平均年齡50（50，66），發(fā)病時間3（2，3）。

1.2入選和排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①體表溫度≤35.5℃或體表溫度≥38.5.C；收縮壓≤90mmHg；呼吸頻率≥30次/min；心率>120次/min；白細(xì)胞計數(shù)〈4.0×109/L或〉10.0 × 109/L，藥敏試檢測結(jié)果顯示革蘭陽性球菌感染[9]。革蘭陽性球菌主要包括MRSA、溶血性葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌等。②使用利奈唑胺時間至少1個療程（10天）。③患者及家屬同意治療并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在使用苯乙肼、異卡波肼等抑制單胺氧化酶A或B的藥物，或兩周內(nèi)曾使用過此類藥物。②血壓未控制患者、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺功能亢進、類癌、抑郁、精神障礙、5-羥色胺綜合征患者或處于急性意識模糊者。③接受利奈唑胺治療療程不足（小于10天），治療期間合并使用影響利奈唑胺療效的抗菌藥物，以及對利奈唑胺或其成分過敏者。

1.2分組：依據(jù)患者使用抗菌藥物不同分為觀察組與對照組，觀察組（53例）：接受國產(chǎn)利奈唑胺（生產(chǎn)廠家：正大天晴；國藥準(zhǔn)字：H20163338；規(guī)格：100ml：200mg）；對照組（21例）：接受進口利奈唑胺（生產(chǎn)廠家：美國輝瑞，國藥準(zhǔn)字：H20110312；規(guī)格：300ml：600mg）。適應(yīng)癥及禁忌癥均嚴(yán)格依據(jù)藥品說明書，給藥方式及劑量：靜脈滴注治療，每12小時600mg，靜脈滴注。10天為一個療程，根據(jù)病情病情變化決定是否繼續(xù)用藥，連續(xù)給藥不超過14天。

1.3方法：所有患者入院第1天記錄生命體征，行樣本采集（痰液、血液、胸腔積液、心包積液、傷口滲出液等），并立即送至實驗室行細(xì)菌培養(yǎng)，采取靜脈血化驗血。常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等，行必要的影響學(xué)檢查（胸部CT或DR等），用藥1個療程（10天）后觀察臨床療效及復(fù)查血培養(yǎng)、炎癥指標(biāo)、影響學(xué)檢查等。出院后隨訪，統(tǒng)計發(fā)病30天內(nèi)死亡人數(shù)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會比準(zhǔn)，治療前告知患者及家屬實際情況，患者有兩種藥品的均等選擇權(quán)。

1.4觀察指標(biāo)：（1）炎癥指標(biāo)：白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原。（2）1個療程（10d）內(nèi)退熱時間、血管活性藥物應(yīng)用時間、ICU住院時間及30d死亡率。（3）細(xì)菌清除率及臨床有效率。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率：血小板減少、腹瀉、血肌酐升高、頭暈等癥狀。

1.5評價標(biāo)準(zhǔn)：1.依據(jù)《抗菌藥物臨床治療原則》評價抗菌藥物療效[10]：（1） 治愈：臨床癥狀體征恢復(fù)正常及生命體征平穩(wěn)（收縮壓 >90 mm 、脈壓差 >30 mm 、脈搏 <100次 /分、體溫36.7～37.7℃）、炎癥指標(biāo)、病原學(xué)檢驗結(jié)果、實驗室檢查結(jié)果、影響學(xué)檢查結(jié)果均顯示正常；（2）顯效：患者病情明顯改善，癥狀體征基本正常，病原學(xué)檢驗結(jié)果、實驗室檢驗結(jié)果以及影像學(xué)結(jié)果有三項中有一項未顯示正常；（3）進步： 患者病情有好轉(zhuǎn)跡象，臨床癥狀體征有所改善，以上三項有一項未顯示正常。（4）無效：患者病情無好轉(zhuǎn)或加重，臨床癥狀、生命體征、炎癥指標(biāo)、病原學(xué)檢查有3項未正常。按痊愈，顯效計算有效率2.細(xì)菌學(xué)療效：清除：病原菌完全清除并且無新細(xì)菌復(fù)發(fā)；緩解：病原菌清除大于1種。無消除：包括病原菌無變化、細(xì)菌交替或較前增加[11]。清除率=消除率+緩解率。3.不良反應(yīng)：不良反應(yīng)事件及實驗室異常與研究藥物關(guān)系分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)或無關(guān)，以前三者計不良反應(yīng)發(fā)生率。4.藥品費用：住院期間藥所有品總費用。

2 統(tǒng)計分析

對相關(guān)資料應(yīng)用SPSS23.0軟件行數(shù)據(jù)分析，對數(shù)據(jù)中因死亡缺失的數(shù)值采用均值替代法，對各組資料行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示；計數(shù)資料則采用例數(shù)表示，率的比較應(yīng)用卡方檢驗（不滿足person卡方檢驗的，應(yīng)用fishuer確切概率法）；兩組均值比較采用獨立樣本t檢驗（不符合正態(tài)分布采用K-S檢驗）；療效的比較采用秩和檢驗，P< 0. 05 具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

兩組患者基本情況比較：兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時間、炎性指標(biāo)、發(fā)病時間、合并癥等方面無差異（均P> 0. 05，見表1）。

兩組細(xì)菌分布及感染類型治療前無差異（均P> 0. 05，見表2）。

兩組患者1個療程治療后退熱時間、應(yīng)用血管活性藥物的時間、ICU內(nèi)入住時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P> 0. 05，見表3）；死亡率（30d）比較，觀察組2例死亡，觀察組1例死亡，死亡率[3.8%（2/53）vs 4.8%（1/21）]比較無差異（P=1.00）。

治療后較治療前炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原）均有下降，治療有效（均P< 0. 05）。治療后兩組炎癥指標(biāo)比較無差異（均P> 0. 05，見表4）。

療效比較：兩組患者療效比較，在治愈、顯效、有效、無效4個等級比較行秩和檢驗，分布無差異（Z =0.399，P =0.941，見表5）；兩組有效率[81%（43/53）vs 86%（18/21）]，無統(tǒng)計學(xué)差異有效率（χ2=0.083，P= 0.762）。

治療（10d）后病原菌清除情況：細(xì)菌清除、緩解、不清除方面采用行列卡方檢驗，分布無差異（P =0.627，見表6）；兩組總清除率[83%（44/53）vs 76%（16/21）]比較無差異（χ2=0.457，P =0.522）。

不良反應(yīng)：兩組各種不良反應(yīng)比較無差異（P =1.000，見表7）；兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率[22.6%（12/53）vs 23.8%（5/21）]無差異（χ2 =0.012，P =1.000）；

藥品費用（元）：觀察組低于觀察組（7985.61< 9951.54， t = -16.684 ，P= 0. 000）。

4 討論

革蘭陽性球菌尤其是SA，從簡單到危及生命的感染表現(xiàn)各異，全世界菌血癥患者中，每10萬例中就有15～40例是SA菌血癥患者[12，13]，SA菌血癥死亡率在15～25%[14，15]，大部分的死亡發(fā)生在疾病晚期[16，17]。有研究表明，SA血液中其致病菌DNA初始負(fù)荷（1～2天）與患者死亡率、膿毒癥、及患者持續(xù)性免疫失調(diào)有關(guān)[18]。嚴(yán)重的膿毒血癥或膿毒性休克是MRSA感染患者早期死亡的獨立危險因素[19] ，耐藥細(xì)菌特別是MRSA的傳播對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成了威脅，MRSA感染在普通人群中的流行程度為6%[20]，有研究發(fā)現(xiàn)MRSA血流感染在復(fù)雜血流感染中占比高達82.7%（43/52）[21]。本研究中74例革蘭陽性球菌感染患者，感染類型主要有肺部感染（37.8%，28/74）、腹腔感染（31.1%，23/74）、泌尿系統(tǒng)感染（10.8%，8/74） 、菌血癥（10.8%，8/74）、皮膚及軟組織感染（9.5%，7/74），以肺部感染占比最高。MRSA在革蘭陽性球菌感染中占比41.9%（31/74），VER感染占比35.1% （26/74），溶血葡萄球菌13.5%（10/74），肺炎鏈球菌 9.5%（7/74）。感染患者中有3例死亡，其中接受產(chǎn)利奈唑胺治療組出現(xiàn)2例死亡，進口利奈唑胺組出現(xiàn)1例死亡，本研究中革蘭陽性球菌感染死亡率為4.1%（3/74），由于入組條件限制，該死亡率不能反映全院革蘭陽性球菌感染死亡率。

在一項針對562例由MRSA 引起的血液感染的隊列研究中，Lodise[22]等人發(fā)現(xiàn)只有1/2的患者接受了適當(dāng)?shù)目股刂委?。延遲使用抗生素可增加患者住院天數(shù)和死亡率，實踐指南推薦應(yīng)用萬古霉素治療MRSA菌血癥，臨床上觀察到萬古霉素除菌時間較長，及MRSA對萬古霉素的濃度依賴越來越高，臨床上也出現(xiàn)了萬古霉素治療MRSA感染失敗案例[23]。利奈唑胺作為萬古霉素的替代治療出現(xiàn)，主要抑菌作用是干擾蛋白質(zhì)合成，通過結(jié)合在細(xì)菌50S 亞基核糖體RNA的23s位點，阻斷肽酰轉(zhuǎn)移酶中心（PTC）的A點，抑制蛋白質(zhì)合成和細(xì)菌生長進而阻止70S 起始復(fù)合物形成，現(xiàn)用于治療VRE、耐甲氧西林的葡萄球菌等革蘭陽性球菌的感染。自利奈唑胺于美國上市以來，其有效性及安全性已得到普遍認(rèn)可。一項研究評估了在治療MRSA引起的皮膚及軟組織感染時，利奈唑胺和萬古霉素對手術(shù)方式及頻率的影響，研究發(fā)現(xiàn)接受利奈唑胺治療的患者，進行二次手術(shù)的發(fā)生率較低，在此實驗中利奈唑胺的臨床成功率高于萬古霉素[24]。國內(nèi)一項針對52例MRSA血流感染患者，應(yīng)用利奈唑胺治療后分析其臨床效果及安全性的回顧性研究中，應(yīng)用利奈唑胺替代治療（替考拉寧或萬古霉素）后有效率81.8%（27/33），初始治療78.9%（15/19），兩者之間無明顯差異，7天細(xì)菌清除率為65.4%（34/52），14天細(xì)菌清除率78.8%（41/52）。不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，研究中有血小板下降、皮疹、肝損傷、等不良反應(yīng)[21]。本研究中，治療革蘭陽性球菌感染有效率國產(chǎn)利奈唑胺81%（43/53）及進口利奈唑胺86%（18/21），細(xì)菌清除率國產(chǎn)與進口利奈唑胺分別為83%（44/53）、76%（16/21），臨床有效率及細(xì)菌清除率與以上國內(nèi)研究結(jié)果較一致。本研究中與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)有血小板減少（3例）、腹瀉（4例）、頭暈（6例）、血肌酐升高（4例），兩組之間無差異，停藥后癥狀均消失。國產(chǎn)利奈唑胺的臨床療效在本實驗中得到證實。

隨著時間的延長，藥物成本高是持續(xù)治療的影響因素，成本效益問題值得考慮。有研究顯示，針對226例MRSA引起的肺炎患者，95例接受利奈唑胺治療，131例接受萬古霉治療，經(jīng)傾向評分匹配后，結(jié)論證實利奈唑胺治療死亡率（22例，23.2%）較萬古霉素（54例，41.2%）低，而比較兩者醫(yī)療費用無明顯差異[25]。目前尚沒有可靠調(diào)查報告顯示抗生素費用是抗生素使用的影響因素。有研究分析[26]，在醫(yī)院感染引起的經(jīng)濟損失中，藥品費用居首位，MRSA等革蘭陽性球菌引起的感染不僅使抗生素費用增加，而且重癥患者進行氣管插管、機械通氣等有創(chuàng)操作，也增加住院費用及感染機率。也有調(diào)查報告顯示住院平均費用：呼吸內(nèi)科6800元；藥品費用與總費用占比：呼吸內(nèi)科56%，神經(jīng)內(nèi)科50%、普外科48%[27] ，可見藥品費用占比均較高，而抗生素費用高是主要原因之一。革蘭炎性球菌所致的感染，嚴(yán)重影響患者的生命健康，增加住院費用。因此，臨床上需要高效、低成本的抗生素控制感染的同時，減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本研究中，國產(chǎn)利奈唑胺與進口利奈唑胺有效率及細(xì)菌清除率無明顯差異，但是藥品費用比較，國產(chǎn)利奈唑胺較進口利奈唑胺低（7985.61元< 9951.54元，P =0.000）。

本研究樣本量較小，考慮在本院的藥物使用受限制，影響了治療組的規(guī)模。雖然兩種抗生素平等的可供選擇，但是由于患者經(jīng)濟及家庭因素致使治療組間存在不平衡。研究對象不是隨機分配到治療組，增加了選擇偏差，但是兩組數(shù)據(jù)基線情況比較較好，未進行傾向性評分匹配。同時這種不平衡也反映了本地抗生素應(yīng)用的真實分布。臨床療效不是完全根據(jù)實驗室數(shù)據(jù)，而是綜合實驗室數(shù)據(jù)和臨床癥狀，評價標(biāo)準(zhǔn)有依據(jù)前人研究經(jīng)驗，因此有可能造成研究結(jié)果存在差異。

綜上所訴，國產(chǎn)利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染效果確切、安全性良好、成本低，在臨床上值得推廣。但本研究樣本量少，治療組間不平衡，臨床上需要大樣本、隨機對照研究進一步證實其臨床療效及安全性。

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基金項目號：

北京醫(yī)衛(wèi)健康公益基金會（YWJKJJHKYJJ-T1O1）