信息化背景下談疫苗生產(chǎn)中注射用水的質(zhì)量控制措施

曹帥 李盛春

摘 要 在疫苗生產(chǎn)中，與注射用水一直以來(lái)都是制藥用水中最重要的，因?yàn)榕c注射用水可以制作各種注射液，而且也能夠直接與患者的血液相接觸。如果在疫苗生產(chǎn)中的注射用水出現(xiàn)污染，則很容易導(dǎo)致注射液的藥性失效等嚴(yán)重后果，所以必須對(duì)注射用水進(jìn)行全程的質(zhì)量控制，保證與注射用水的質(zhì)量達(dá)到要求。

關(guān)鍵詞 疫苗生產(chǎn);注射用水;質(zhì)量控制

隨著我國(guó)醫(yī)療事業(yè)的快速發(fā)展，對(duì)于醫(yī)藥用水的標(biāo)準(zhǔn)也越來(lái)越高，尤其是近些年來(lái)凈水技術(shù)和制水設(shè)備不斷更新?lián)Q代，所以對(duì)于注射水的生產(chǎn)自動(dòng)化要求也不斷提升，為了能夠保證與注射用水的質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)，從根本上保障醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，必須要加強(qiáng)對(duì)于疫苗生產(chǎn)中與注射水的質(zhì)量控制進(jìn)行全面的分析。

1與注射用水生產(chǎn)

因?yàn)槟承嵩捶肿涌梢栽诖笥?20℃的溫度下被分解，所以在注射用水生產(chǎn)的過(guò)程中通過(guò)控制溫度，就能夠保證水中無(wú)菌，而且根據(jù)《中國(guó)藥典》（現(xiàn)行版）規(guī)定，在注射用水生產(chǎn)的過(guò)程中，必須要嚴(yán)格通過(guò)蒸餾的方式生產(chǎn)。由于內(nèi)毒素分子大小適中，分子量阻斷值為6000道爾頓的超濾法和反向滲透的方法也能夠生產(chǎn)出無(wú)熱源水，不過(guò)一直以來(lái)我國(guó)的制藥企業(yè)大多數(shù)都采用蒸餾的方式，因?yàn)檫@種方法非常的安全。由于其成本非常高，蒸餾所采用的原水必須為，保證其自身的化學(xué)純凈度，達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)，而且還需要通過(guò)清潔蒸汽等方式作為加熱的介質(zhì)，這樣就導(dǎo)致注射用水的生產(chǎn)成本非常高。

制藥用水包括飲用水，純凈水以及注射用水等。其中飲用水，主要由供水公司所提供即自來(lái)水，也被稱(chēng)之為原水。所以原水要嚴(yán)格按照GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，保證原水的整體質(zhì)量。通過(guò)對(duì)原水進(jìn)行蒸餾、離子交換、反滲透或者其他方式治水就能夠形成純化水。純化水主要用于常用藥物制劑或溶劑，但不能用于制劑的制備。

注射用水可以以純化水作為原水通過(guò)特殊蒸餾器蒸餾之后，經(jīng)過(guò)膜過(guò)濾處理的水，可以配置注射用劑的溶劑，滅菌注射用水主要以注射用水為主，按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的滅菌注射用水可以用于滅菌粉末的溶劑以及注射液的稀釋劑在主要用制水設(shè)備安裝的過(guò)程中，最主要的就是保證結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，簡(jiǎn)潔可靠，而且可以方便維護(hù)與拆裝，所以在制藥用水制備裝置設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)該盡可能的按照標(biāo)準(zhǔn)化通用化，系統(tǒng)化的設(shè)置，保證整個(gè)設(shè)備表面光滑平整，容易清洗不容易長(zhǎng)。

如果通過(guò)利用膜滲透系統(tǒng)，不僅能夠有效降低生產(chǎn)成本，而且也可以節(jié)約工藝流程提高與注射用水的生產(chǎn)效率。美國(guó)藥典已經(jīng)允許采用反向滲透法生產(chǎn)無(wú)熱源水。與普通的水處理技術(shù)相比較來(lái)看，超濾膜技術(shù)的整體分類(lèi)更加穩(wěn)定，也能夠在高溫環(huán)境下保持應(yīng)有的效果。可以在超濾膜技術(shù)中通過(guò)高溫滅菌的方式來(lái)處理水中的有害物質(zhì)，保證水處理凈化的質(zhì)量[1]。

2存儲(chǔ)和分配

由于之前制藥企業(yè)生產(chǎn)的注射用水，必須要不間斷的提供大量流水，保證注滿(mǎn)反應(yīng)器，通過(guò)水處理裝置的連續(xù)運(yùn)行，能夠產(chǎn)生大量的能并且與投資成本相互制約，導(dǎo)致水處理系統(tǒng)按照平均流量連續(xù)運(yùn)行的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)，直到注滿(mǎn)儲(chǔ)水器之后，利用循環(huán)分配系統(tǒng)將反應(yīng)器注滿(mǎn)。這段時(shí)間不需要注水的情況下，就很容易造成水在存儲(chǔ)箱和再循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)無(wú)限的循環(huán)，而這樣的水就很容易受到空氣中的微生物污染，滋生細(xì)菌，細(xì)菌總數(shù)達(dá)到熱源水平的上升閥值之后，細(xì)菌很容易在停滯區(qū)或者末端瘋狂的繁殖，而造成整個(gè)存儲(chǔ)系統(tǒng)和分配系統(tǒng)都受到細(xì)菌的感染，為此必須要加強(qiáng)對(duì)于與注射用水存儲(chǔ)和分配進(jìn)行全面的管理，通過(guò)利用熱系統(tǒng)和冷系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)存儲(chǔ)和分配的方式，利用蒸餾法生產(chǎn)出的注射用水，最主要的就是通過(guò)熱分配系統(tǒng)來(lái)補(bǔ)充存儲(chǔ)和分配期間所消耗的熱能，這樣也能夠?qū)⒄麴s產(chǎn)物始終維持在80-90℃之間。當(dāng)水溫在80℃以上時(shí)，細(xì)菌的整體活性會(huì)明顯降低，而且經(jīng)過(guò)蒸餾的熱水屬于無(wú)菌狀態(tài)，在儲(chǔ)存處和管路上還需要增加一層保溫層以保護(hù)人員和減少熱損耗。通過(guò)這樣的設(shè)計(jì)，能夠有效保證水循環(huán)系統(tǒng)的安全性與穩(wěn)定性[4]。如果發(fā)現(xiàn)熱水循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)了污染，則必須要及時(shí)進(jìn)行消毒，深度消毒可以用潔凈蒸汽，當(dāng)系統(tǒng)排出水之后，可以保證蒸汽被重新填滿(mǎn)循環(huán)系統(tǒng)，能夠?qū)囟缺３衷?20℃以上，此時(shí)通過(guò)將低點(diǎn)和流出點(diǎn)的閥門(mén)全部打開(kāi)，保證系統(tǒng)內(nèi)所形成的冷凝水被全部排出。將與注射用水再次注入循環(huán)管路中，通過(guò)這樣的方式，可以保證整個(gè)流程都能夠減少細(xì)菌污染的可能性。注射用水循環(huán)系統(tǒng)必須要加強(qiáng)監(jiān)督與管理。通過(guò)利用抑菌空氣排放過(guò)濾器的方法，可以有效減少細(xì)菌進(jìn)入到系統(tǒng)的數(shù)量，但是依然有少量的細(xì)菌會(huì)進(jìn)入到整個(gè)系統(tǒng)之中，為此必須要加強(qiáng)日常的監(jiān)測(cè)[2]。

相較于熱注射用水循環(huán)系統(tǒng)，冷注射用水循環(huán)系統(tǒng)比較少見(jiàn)。它需要更高要求的管理和監(jiān)控。只要保證水的溫度夠低，就能夠有效抑制細(xì)菌繁殖，通常情況下，水溫在10℃以下就能夠有效的抑制生長(zhǎng)，所以大多數(shù)的冷循環(huán)系統(tǒng)都可以以25℃溫度以下運(yùn)行，一般以外界的冷卻水作為冷媒通過(guò)熱交換器進(jìn)行冷卻。在冷循環(huán)系統(tǒng)中采用紫外線(xiàn)滅菌裝置能起到更好的滅菌保護(hù)作用。通過(guò)利用紫外線(xiàn)輻射的方式將產(chǎn)生的熱源發(fā)生氧化，所以在冷循環(huán)系統(tǒng)中，通過(guò)利用紫外線(xiàn)滅菌裝置可以強(qiáng)化滅菌的整體效果。

如果在系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間不運(yùn)行的狀況下，細(xì)菌會(huì)大量的滋生，導(dǎo)致熱源的數(shù)量水平造成影響，所以如果細(xì)菌數(shù)量達(dá)不到可接受的范圍內(nèi)，系統(tǒng)必須停止運(yùn)轉(zhuǎn)并且自動(dòng)滅菌，利用熱力的方式進(jìn)行夜間滅菌，整個(gè)滅菌的周期非常的簡(jiǎn)單，只需要啟動(dòng)循環(huán)主管上的蒸汽熱交換器保證循環(huán)水加熱到85℃，維持一小時(shí)左右即可。利用冷卻水熱交換器進(jìn)行冷卻，并且對(duì)溫度傳感器所測(cè)到的滅菌記錄進(jìn)行綜合判斷，由于大型系統(tǒng)必須要保證非常高的熱量，所以即便管路具有保溫層，但是加熱和冷卻的時(shí)間也非常長(zhǎng)，為了能夠有效減少施工人員受到傷害，必須要通過(guò)加設(shè)保溫層的方式來(lái)提高熱力滅菌的效果。

3注射用水的質(zhì)量控制

在注射用水系統(tǒng)中最常見(jiàn)的控制對(duì)象就是微粒子以及微生物，由于大量的微生物能夠在設(shè)備管路中繁殖，所以必須要采取必要的措施進(jìn)行及時(shí)的檢測(cè)和控制反滲透裝置，主要能夠去除水中的離子，有機(jī)物和膠體，也能夠去除活細(xì)菌以及微粒子。由于氯的滅菌作用，所以在原水中并沒(méi)有活細(xì)菌通過(guò)水一側(cè)10?數(shù)量級(jí)的活細(xì)菌存在，也會(huì)產(chǎn)生二次污染膜的表面，也是微生物濃縮的主要場(chǎng)所，所以在以埃為單位的反滲透膜對(duì)物質(zhì)進(jìn)行篩分時(shí)，必須要嚴(yán)格控制微生物的二次污染。在水系統(tǒng)日常運(yùn)行時(shí)，可以通過(guò)在線(xiàn)監(jiān)控以及間隙監(jiān)控的檢測(cè)方式，監(jiān)控檢測(cè)，必須要通過(guò)一定的取樣頻率，保證整個(gè)工藝生產(chǎn)系統(tǒng)時(shí)刻處于嚴(yán)格的管控之中，這樣才能夠保證連續(xù)合理的產(chǎn)出合格的用水。并且要保證所取的樣品與制水處理和配水系統(tǒng)具有明顯的代表性，不僅需要反映出最終成品水的水質(zhì)，而且還要反映出在整個(gè)系統(tǒng)制造過(guò)程中所代表的性能，尤其是每一個(gè)單元處理前以及處理后水質(zhì)的變化，水處理工藝也是水樣的變化反應(yīng)[3]。

在水質(zhì)檢測(cè)的同時(shí)要嚴(yán)格控制流動(dòng)水樣品，并且保證系統(tǒng)中的懸浮微生物濃度保持在標(biāo)準(zhǔn)以下一般情況下如果存在的數(shù)量過(guò)多，則很容易造成浮游微生物過(guò)多，而生物膜中的微生物可以對(duì)整個(gè)物。系統(tǒng)進(jìn)行污染，這樣就很容易導(dǎo)致采樣，無(wú)法代表整個(gè)系統(tǒng)的樣品，為此在系統(tǒng)建立警戒的同時(shí)，要嚴(yán)格控制浮游微生物，避免出現(xiàn)連續(xù)的高水平在已經(jīng)有生物膜形成時(shí)，可以通過(guò)恰當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行補(bǔ)救，保證水系統(tǒng)的科學(xué)合理有效控制[5]。

對(duì)于循環(huán)的注射用水系統(tǒng)，應(yīng)每天對(duì)循環(huán)水溫進(jìn)行監(jiān)控并記錄，每天監(jiān)測(cè)總送水口和總回水口的pH、電導(dǎo)率、TOC;每周送樣監(jiān)測(cè)微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、生化指標(biāo)和TOC;每周對(duì)用水點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目為微生物限度和細(xì)菌內(nèi)毒素，所有使用點(diǎn)至少每月監(jiān)測(cè)一次。通過(guò)有效的數(shù)據(jù)監(jiān)控保證注射用水質(zhì)量。當(dāng)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)異常時(shí)能夠及時(shí)采取有效措施防止注射用水污染的發(fā)生。

4結(jié)束語(yǔ)

注射用水在生產(chǎn)完成之后必須要及時(shí)進(jìn)行妥善存儲(chǔ)和分配，否則很容易導(dǎo)致注射用水自身受到外界細(xì)菌的侵蝕而失去應(yīng)有的效果，為此必須要保證注射用水的存儲(chǔ)和分配系統(tǒng)進(jìn)行科學(xué)合理綜合優(yōu)化。

參考文獻(xiàn)

[1] 龐翠華，熊麗，闕婉舒，等.液體敷料聯(lián)合蛇藥外敷用于蛇咬傷的臨床護(hù)理研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（23）：3605-3608.

[2] 凌敏文.注射用醋酸奧曲肽制備、質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2018，6（34）：81，84.

[3] 樊喜云，姜雪蓮，王文獻(xiàn)，等.持續(xù)加溫式濕化器用于脫機(jī)后人工氣道濕化的效果研究[J].醫(yī)學(xué)研究與教育，2017，34（02）：53-56.

[4] 王立江.制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及制備系統(tǒng)技術(shù)的探討[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2018，49（09）：1230-1238.

[5] 楊淼，朱衍志，王媛，等.生物制藥注射用水工藝的質(zhì)量控制趨勢(shì)分析[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展，2016，44（06）：59-64.

作者簡(jiǎn)介

曹帥（1983-），男，陜西富平人;畢業(yè)院校：蘭州理工大學(xué)，學(xué)歷：本科，工程師，現(xiàn)就職單位：蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，研究方向：制水及空氣凈化系統(tǒng)相關(guān)設(shè)備運(yùn)行維護(hù)。