基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析中醫(yī)藥治療卵巢早衰的用藥規(guī)律?

陳雯玥，任青玲，洪丹丹，顧 鳴

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

卵巢早衰(primary ovarian failure，POF)是指40歲之前由于各種原因?qū)е侣殉矁?nèi)卵泡破壞或耗竭而發(fā)生卵巢功能衰竭，促性腺激素升高至絕經(jīng)期水平的疾病，其發(fā)病率為1%～3%[1]。隨著“二孩政策”開放、腫瘤年輕化的趨勢以及免疫性疾病好發(fā)于年輕女性的特征，化療和免疫因素所致的卵巢功能低下使越來越多有生育要求的女性受到困擾，成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)之一。既往以FSH>40U/L為POF的診斷界值，2015年12月歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會提出了關(guān)于早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)的概念，明確要求月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個(gè)月，間隔4周2次測得FSH>25 mIU/ml[2]，將FSH診斷值關(guān)口前移，體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的特點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以激素替代治療為主要手段，但患者對于激素治療的禁忌癥及副作用有所顧慮，停藥后往往容易復(fù)發(fā)。有研究顯示，長期使用雌激素可增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[3]。中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)的作用模式，在治療POF方面優(yōu)勢明顯，但辨證論治的特點(diǎn)使中醫(yī)處方靈活、藥物制劑關(guān)聯(lián)難以把握，給臨床用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié)和傳承帶來一定困難。本文旨在運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺分析其組方規(guī)律，挖掘新處方，為臨床合理運(yùn)用中醫(yī)藥治療POF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)來源于CNKI，進(jìn)入CNKI檢索頁面點(diǎn)擊高級檢索，以“卵巢早衰”為檢索詞，檢索1998年1月1日至2017年12月31日與“卵巢早衰”相關(guān)的參考文獻(xiàn)，共計(jì)1213篇。

1.2 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件(V2.5)，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

選擇中醫(yī)藥和中西醫(yī)結(jié)合治療卵巢早衰的相關(guān)文獻(xiàn)，如名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、醫(yī)案醫(yī)話；隨機(jī)對照試驗(yàn)、隊(duì)列研究等臨床研究；中藥方劑組成、用量明確。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

方劑組成介紹不完整者；動物實(shí)驗(yàn)研究；少數(shù)民族醫(yī)藥的論治；綜述類及個(gè)別重復(fù)的文獻(xiàn)，包括方劑組成相同但用量略有不同、觀察療效指標(biāo)不同的相同方劑；灌腸、外用、針灸治療；膠囊、注射等成藥制劑；理論探討。

1.5 篩選結(jié)果與規(guī)范

在1213篇文獻(xiàn)中篩選出符合研究條件的文獻(xiàn)324篇，參考《中國藥典》(2010版)[5]仙靈脾為淫羊藿、墨旱蓮為旱蓮草、龜板為龜甲、川斷為續(xù)斷、川椒為花椒。

1.6 數(shù)據(jù)庫的錄入與核對

依上述篩選方劑由專人錄入到平臺，考慮單人錄入可能會出現(xiàn)紕漏，再由雙人負(fù)責(zé)錄入數(shù)據(jù)源的審核，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。

1.7 數(shù)據(jù)分析

以“中醫(yī)傳承輔助平臺”中“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，對錄入方劑的遣方用藥規(guī)律進(jìn)行分析。具體方法：提取出治療卵巢早衰的全部方劑，應(yīng)用“頻次統(tǒng)計(jì)”“組方規(guī)律”“用藥模式”“規(guī)則分析”“新方分析”等模塊功能分析用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)潛在的新組方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，共篩選處方270條，使用中藥221味總頻數(shù)3571。藥物使用統(tǒng)計(jì)得到使用頻數(shù)超過30次以上的藥物有33味。

表1 卵巢早衰方劑中出現(xiàn)頻次30或以上的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表2、3顯示，設(shè)定“支持度”為54，“置信度”設(shè)為0.85，點(diǎn)擊“用藥模式”得到常用藥物組合65 個(gè)，包含16味中藥，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”分析所得組合的規(guī)則。

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析[6]

表4顯示，以改進(jìn)的互信息法分析結(jié)果為基礎(chǔ)，選擇相關(guān)系數(shù)為5、懲罰系數(shù)為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出3至4味藥物的核心組合共計(jì)17個(gè)。

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類新處方分析

表5、6顯示，在核心組合提取的基礎(chǔ)上，應(yīng)用系統(tǒng)集成的“聚類”“提取組合”功能，通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法有8個(gè)核心組合，可以進(jìn)一步聚類得到4首新處方。

3 分析與討論

卵巢早衰屬于中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“血枯”“血滯”“年未老經(jīng)水?dāng)唷钡确懂牎OF病因病機(jī)較為復(fù)雜，其核心在于腎精天癸的早虧，歷代醫(yī)家大多從虛變、實(shí)邪論治。正如《婦人大全良方》云：“女子二七而天癸至，腎氣全盛，沖任流通，經(jīng)血漸盈，應(yīng)時(shí)而下，否則不通也。[7]”且《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》言：“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸。[8]”《蘭室秘藏·婦人門》亦曰：“婦人脾胃久虛，或行羸氣血俱衰，而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行。[9]”由此看出，POF由腎氣不足、肝腎虧虛、氣血虛弱等虛變至“血枯”。然則《女科經(jīng)綸》引《內(nèi)照經(jīng)》原文：“女子不月，血滯病也……則得之心氣不通。[10]”提示POF除虛變外也存在心肝郁火、抑或氣滯血瘀、痰濕阻滯等實(shí)邪阻滯沖任至“血滯”。西醫(yī)學(xué)研究表明，其發(fā)病多與遺傳、免疫、代謝、醫(yī)源性等因素相關(guān)，也與生活方式、生活習(xí)慣、個(gè)性特征等相關(guān)[11]。

表1顯示，分析用藥頻次發(fā)現(xiàn)，POF用藥大多也從“血枯”“血滯”入手，治療“血枯”以補(bǔ)為主，藥物歸腎、肝、脾經(jīng)，補(bǔ)陰藥中以熟地、當(dāng)歸、枸杞子、山藥用藥頻次高，滋腎養(yǎng)陰、補(bǔ)血養(yǎng)血；溫陽藥以菟絲子、淫羊藿、巴戟天用藥頻次高，符合“陰中求陽，陽中求陰”的用藥原則；紫河車作為用藥頻次較高的血肉有情之品，尤擅治療稟賦不足、腎精虧虛所致的血

表2 治療卵巢早衰方劑藥物組合情況(支持度為54)

表3 治療卵巢早衰藥物關(guān)聯(lián)性分析(置信度85%)

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療POF的核心組合

表5 用于治療卵巢早衰聚類藥物組合

表6 基于熵層次聚類治療卵巢早衰新處方

枯經(jīng)亂?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，紫河車可以調(diào)節(jié)雌孕激素，通過影響內(nèi)膜胞飲突及提高LIF mRNA的表達(dá)水平，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性[12]。從表1發(fā)現(xiàn)，用藥頻次較高的藥物中多為疏肝解郁、活血化瘀之品?！陡登嘀髋啤费裕骸澳晡粗疗咂叨?jīng)水先斷者……誰知是心肝脾之氣郁乎”[13]，也提示POF常兼“血滯”，常用香附、柴胡、丹參、茯苓促進(jìn)實(shí)邪化解。這些高頻藥物的使用進(jìn)一步證實(shí)了POF虛實(shí)夾雜病機(jī)的本質(zhì)，治療以補(bǔ)腎填精、疏肝理氣、養(yǎng)血活血為中心原則。

表2顯示，從藥物組合看出，使用頻率前三位的藥對中均有熟地黃，其中以熟地黃與當(dāng)歸使用頻次最高(144次)，此藥對出現(xiàn)于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的核心組合之中。古人云：熟地黃可“大補(bǔ)五臟真陰”, 為養(yǎng)血補(bǔ)虛之要藥?！睹t(yī)別錄》言：“女子傷中，胞漏下血……補(bǔ)五臟，內(nèi)傷不足，通血脈。[14]”西醫(yī)學(xué)研究表明，熟地黃通過改變細(xì)胞中E2、ER 及PR含量達(dá)到抗氧化、抗衰老的作用[15]。當(dāng)歸入血分，《神農(nóng)本草經(jīng)疏》言：“活血補(bǔ)血之要藥……婦人以血為主，漏下絕子，血枯故也。[16]”現(xiàn)代藥理研究表明，當(dāng)歸中含有豐富的黃酮類物質(zhì)，具有抑制子宮收縮、興奮子宮平滑肌的雙重作用[17]。因此，熟地黃補(bǔ)精為“血中血藥”，伍“血中氣藥”當(dāng)歸補(bǔ)血，兩藥合用精血同補(bǔ)、共培真陰，補(bǔ)而不滯，是四物湯、右歸丸、當(dāng)歸地黃飲、歸腎丸等調(diào)經(jīng)方的重要用藥，符合POF的病機(jī)本質(zhì)，與“欲治病者，必以形體為主，欲治形者，必以精血為先[18]”的原則相一致。從表2、3藥物組合看出，臨證應(yīng)用補(bǔ)益藥時(shí)應(yīng)分辨陰陽，同時(shí)根據(jù)“血滯”兼夾情況輔以活血化瘀、清熱瀉火、疏肝解郁、利水消腫之品，如菟絲子-丹參、熟地黃-柴胡、熟地黃-茯苓等藥對組合。

運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助平臺”的數(shù)據(jù)挖掘方法，得到治療POF新處方4個(gè)。以方測證，新方1功在疏肝解郁、化瘀清熱，適用于腎虛肝郁并挾有瘀熱之證，以及刀刃傷及胞宮、瘀血阻滯，對于手術(shù)、放化療所致的POF可用。新方2具有溫腎助陽、散寒止痛之效，“陽虛者氣必虛”，選用黃芪、人參補(bǔ)氣助陽生發(fā)，適用于脾腎陽虛之證，自身免疫性POF以腎陽虛證多見，臨證治以溫腎補(bǔ)腎常獲良效[19]。新方3所納藥味心腎同治，適用于心腎不交、陰虛火旺之證，類似于夏桂成驗(yàn)方清心滋腎湯之義[20]，啟示臨床治療難治性POF時(shí)要考慮心腎的相關(guān)性，尤其注重心?！皨D人百病由心生”，臨床上特發(fā)性、精神因素的POF可酌情使用。新方4類似于古方五子衍宗丸，4藥均歸肝腎經(jīng)，共奏補(bǔ)肝腎之陰、益肝腎之精的功效，適用于腎陰虛之證。腎為先天之本，推測可應(yīng)用于遺傳因素所致的POF?？傊?，4個(gè)新方藥味雖簡、選藥偏奇，但充分體現(xiàn)了POF的病因病機(jī)，即稟賦缺乏，腎氣不足，肝血虛少，或氣滯瘀血內(nèi)阻，導(dǎo)致沖任不調(diào)，天癸早竭，無以化經(jīng)生血，也進(jìn)一步證實(shí)POF治療不能一味攻補(bǔ)，需分清“血枯”“血滯”，中西醫(yī)結(jié)合指導(dǎo)用藥。

綜上所述，治療POF的藥物具有多樣性和集中性。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺分析了POF的用藥規(guī)律，但挖掘得到的核心組合及新處方的臨床價(jià)值，仍需經(jīng)過進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行評估?！爸嗅t(yī)傳承輔助平臺”為總結(jié)和傳承中醫(yī)用藥經(jīng)驗(yàn)、提高中醫(yī)藥臨床療效提供了科學(xué)有效的方法與思路。