基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療小兒流涎用藥規(guī)律研究?

晉文蔓

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

小兒流涎(infantile drooling)又稱“滯頤”，俗稱“流口水”，是指小兒唾液過(guò)多而引起口涎外流的一種常見(jiàn)病癥[1-2]。中醫(yī)認(rèn)為飲食不當(dāng)是其主要發(fā)病原因，脾胃濕熱熏蒸于口，或脾胃虛弱固攝失職等引起唾液從口內(nèi)外流而發(fā)病。流涎是幼兒最常見(jiàn)的疾病之一，多見(jiàn)于1歲左右的嬰兒，好發(fā)于口腔疾患中，四時(shí)皆可發(fā)病，尤以夏季為多。中醫(yī)藥治療小兒流涎療效明確，能從根本上治愈本病，在臨床上應(yīng)用較廣，且不良反應(yīng)少。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療小兒流涎方劑用藥規(guī)律尚未開(kāi)展研究。本文基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2.5)[3]，通過(guò)收集、整理、分析現(xiàn)代期刊文獻(xiàn)中治療小兒流涎的方劑，總結(jié)中藥治療小兒流涎的用藥規(guī)律，可為提高中醫(yī)藥治療小兒流涎的臨床應(yīng)用、促進(jìn)新藥研發(fā)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“小兒流涎”“滯頤”“流口水”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”為檢索詞，檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)1977年1月至2018年3月收錄的中醫(yī)藥治療小兒流涎的臨床研究期刊文獻(xiàn)，共計(jì)檢索出156篇文獻(xiàn)。

1.2 分析軟件

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2.5)，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象明確診斷為小兒流涎(滯頤)的文獻(xiàn)；以中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合作為治療方式的文獻(xiàn)，包括提供方劑的專家經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

未明確診斷為小兒流涎或滯頤的文獻(xiàn)；綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；民族醫(yī)藥等治療小兒流涎的文獻(xiàn)；未將方劑用藥劑量標(biāo)清的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取1篇。在納入的文獻(xiàn)中，依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)整理得出符合研究條件的71首方劑，記作71條數(shù)據(jù)記錄。

1.5 中藥名稱的規(guī)范

參照全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[4]中的中藥名稱，規(guī)范納入期刊文獻(xiàn)中的中藥名稱，如仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)稱為淫羊藿，山藥、淮山、淮山藥統(tǒng)稱為山藥等。

1.6 方劑的錄入與核對(duì)

將納入整理好的方劑逐一錄入系統(tǒng)軟件，錄入完成后再由2人審核錄入的數(shù)據(jù)，查找錄入過(guò)程中出現(xiàn)的紕漏和錯(cuò)誤，保證數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可信度。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行分析。通過(guò)系統(tǒng)“數(shù)據(jù)查詢”提取出錄入系統(tǒng)的71首治療小兒流涎的方劑，然后通過(guò)藥物頻次統(tǒng)計(jì)、組方分析、新方分析(包括聚類分析、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示等，挖掘方劑中的新組合和新處方)完成數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

表1顯示，本研究共納入71個(gè)方劑共計(jì)107種中藥，使用頻次在10次以上的藥物有14味，前5名的藥物分別是甘草、白術(shù)、茯苓、益智仁、山藥和干姜。

表1 治療小兒流涎方劑中出現(xiàn)頻次10 以上的藥物統(tǒng)計(jì)

2.2 用藥基本信息分析

表2～4顯示，通過(guò)軟件可以對(duì)治療小兒流涎中藥的四氣、五味、歸經(jīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

表5、6圖1顯示，通過(guò)將軟件的“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)置為14、置信度為0.6，在此條件下共得到13個(gè)組方規(guī)律；藥物組合規(guī)則可通過(guò)軟件的“規(guī)則分析”共得到16組，各藥物及藥組間聯(lián)系可以通過(guò)軟件生成的網(wǎng)絡(luò)可視化得到更直觀的展示。

表2 治療小兒流涎藥物四氣分布表

表3 治療小兒流涎藥物五味分布表

表4 治療小兒流涎藥物歸經(jīng)分布表

表5 支持度為14的藥物組合頻次(置信度>0.6)

2.4 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表7顯示，根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)中的方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5、懲罰度為2進(jìn)行聚類分析，得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0．04 以上的藥對(duì)列表。

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析

圖2、8顯示，以2.4中的結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷將相關(guān)度設(shè)置為5、懲罰度設(shè)置為2，可演化出3～4味藥的核心組合共計(jì)3個(gè)。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，直觀展示出藥物不同組合之間的關(guān)系。

表6 方劑中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.6)

2.6 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

表9圖3顯示，在2.5的基礎(chǔ)上，通過(guò)軟件挖掘得到可聚類成新處方的組合，這些組合中對(duì)應(yīng)的2個(gè)組合可以聚合成治療小兒流涎的新方，進(jìn)而演化出3個(gè)小兒流涎核心組合新方劑。新方藥物之間的關(guān)系可通過(guò)軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能得到直觀展示。

表7 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度(藥對(duì))分析

表8 用于新方聚類的藥物組合分析

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示

圖2 用于新方聚類的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示

圖3 治療小兒流涎的新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表9 基于熵層次聚類治療小兒流涎新方

3 分析與討論

小兒流涎中醫(yī)稱為“滯頤”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中稱為“涎下”，《傷寒論》稱為“口吐涎沫”?！皽U”之名出自《諸病源候論》，其有“滯頤之病，是小兒多涎唾，流出漬于頤下，此由脾冷液多故也”的記載。古今醫(yī)家認(rèn)為本病病位在脾，與胃腎心有關(guān)，病因?yàn)橄忍炱⑽柑撊?、后天脾胃濕熱或?nèi)有蟲積[5-6]。故而《東醫(yī)寶鑒·內(nèi)景篇》曰：“三蟲之證皆口流涎也?！薄靶浩⑼纯谥谐銮逅? 蟲痛也?！薄队卓漆屩i》曰：“小兒多涎，亦由脾氣不足, 不能輸布津液而成。”現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通常將本病分為生理性流涎和病理性流涎，生理性流涎隨嬰兒成長(zhǎng)可自愈，病理性流涎多為母乳喂養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、腮腺損傷、口腔炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾患所致[7]。目前臨床對(duì)小兒流涎的治法主要有益氣健脾、溫補(bǔ)脾腎、健脾利濕、清心瀉脾和清熱利濕等[8-10]。

本研究通過(guò)利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(V2.5)，建立小兒流涎的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，分別從選用藥物頻次、四氣五味、藥物歸經(jīng)、基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律、基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度(藥對(duì))、基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合藥物和基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的新處方等方面，研究總結(jié)中醫(yī)藥治療小兒流涎的用藥規(guī)律。

從用藥頻次來(lái)看，排在前10位的藥物分別為甘草、白術(shù)、茯苓、益智仁、山藥、干姜、陳皮、黨參、半夏和黃連。藥物功效以健脾益氣、清熱利濕和補(bǔ)中和胃為主，符合小兒流涎主要病因是脾胃虛弱、脾胃濕

熱的特點(diǎn)。分析藥物的四氣五味可見(jiàn)，現(xiàn)代醫(yī)家治療小兒流涎的中藥以溫、平、甘、辛為主，平藥藥性平和，作用緩和，甘味藥有補(bǔ)益、和中、緩急之功效。脾胃喜溫惡寒，脾易受濕困，臨床治療小兒流涎以溫、平藥性和甘味藥為主，符合小兒發(fā)育不全、機(jī)體功能較弱的生理特點(diǎn)，驅(qū)邪而不傷正，亦符合張仲景所提“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”的治痰飲原則。從藥物歸經(jīng)來(lái)看，治療小兒流涎多以歸屬脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)的藥物為主，符合本病病位在脾，且與胃腎心有關(guān)的特點(diǎn)。

從常用的核心藥對(duì)來(lái)看，排列前10位的分別是甘草-茯苓、白術(shù)-茯苓、白術(shù)-益智仁、白術(shù)-甘草、甘草-益智仁、黨參-白術(shù)、白術(shù)-干姜、山藥-甘草、陳皮-茯苓和黨參-茯苓，多具有健脾益氣、補(bǔ)中和胃與除濕利水的作用。由此可見(jiàn)，臨床辨證治療小兒流涎選方用藥是基于其病因病機(jī)進(jìn)行的。從聚類獲得治療小兒流涎的3個(gè)新方五味子-烏藥-菟絲子-半夏-木香，石膏-防風(fēng)-白術(shù)-梔子-藿香和茯苓-蒼術(shù)-陳皮-黨參，可為中醫(yī)藥治療本病的臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)等提供參考和借鑒思路。

綜上所述，通過(guò)本研究可見(jiàn)，現(xiàn)代臨床治療小兒流涎的中藥以溫平藥性和甘辛藥味為主，藥物歸經(jīng)以脾經(jīng)和胃經(jīng)為主，藥物功效以健脾益氣、清熱利濕與補(bǔ)中和胃為主，遣方用藥符合小兒流涎的病因病機(jī)。本研究總結(jié)的小兒流涎用藥規(guī)律，可有利于提高中醫(yī)治療本病的療效，減輕患者負(fù)擔(dān)，提升本病的中醫(yī)臨床應(yīng)用。