應(yīng)用Markov-Monte Carlo模型評(píng)價(jià)ACS患者應(yīng)用抗血小板藥物致出血不良事件的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

成彥 湯少梁 李歆 鄒穎

中圖分類(lèi)號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）22-3117-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.19

摘 要 目的：為急性冠脈綜合征（ACS）患者抗血小板治療提供決策依據(jù)。方法：收集PLATO和TREAT研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)建立Markov模型，計(jì)算ACS患者應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷的總出血風(fēng)險(xiǎn)、主要出血風(fēng)險(xiǎn)、次要出血風(fēng)險(xiǎn)及致命出血風(fēng)險(xiǎn)等，依據(jù)既往文獻(xiàn)收集、計(jì)算各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率、各狀態(tài)的成本及效用值，運(yùn)用TreeAge Pro 2011軟件計(jì)算不同方案的醫(yī)療費(fèi)用、質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）以及增量-成本效果比（ICER），并對(duì)模型進(jìn)行單因素敏感性分析及概率敏感性分析。結(jié)果：替格瑞洛組平均總成本是66 449.38元，獲得7.34 QALYs;氯吡格雷組平均總成本是53 846.03元，獲得6.68 QALYs。替格瑞洛組與氯吡格雷組相比的ICER為19 095.98元/QALYs，即每多獲得1個(gè)QALYs，替格瑞洛組患者需多花19 095.98元，低于意愿支付閾值（64 644元）。敏感性分析結(jié)果與上述結(jié)果一致。結(jié)論：相較于氯吡格雷，替格瑞洛對(duì)ACS患者尤其是發(fā)生出血不良事件的ACS患者具有更小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

關(guān)鍵詞 Markov模型;Monte Carlo模擬;抗血小板藥物;氯吡格雷;替格瑞洛;出血事件;經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

Economic Burden Evaluation of Adverse Events Caused by Antiplatelet Drugs in ACS Patients Using Markov-Monte Carlo Model

CHENG Yan1，TANG Shaoliang2，LI Xin3，ZOU Ying4（1. Dept. of Pharmacy， Nanjing Hospital of TCM Affiliated to Nanjing University of TCM， Nanjing 210012， China; 2. College of Health Economics and Management， Nanjing University of TCM， Nanjing 210023， China; 3. School of Pharmacy， Nanjing Medical University， Nanjing 211166， China; 4. Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To provide decision basis for antiplatelet therapy in ACS patients. METHODS： Markov model was established by collecting the related data in PLATO and TREAR study. Total bleeding risk， major bleeding risk， secondary bleeding risk and fatal bleeding risk in ACS patients who using ticagrelor or clopidogrel were calculated. Transfer probability， the cost and utility value between each state were collected and calculated according to previous literatures. The medical expenses of different methods were calculated by using TreeAge Pro 2011 software to obtain quality-adjusted life years （QALYs） and increment-cost- effectiveness ratio （ICER）. Furthermore， single-factor sensitivity analysis and probability sensitivity analysis were carried out. RESULTS： The average total cost of ticagrelor group was 66 449.38 yuan， obtaining 7.34 QALYs; the average total cost of clopidogrel group was 53 846.03 yuan， obtaining 6.68 QALYs. Compared with the clopidogrel group， the ICER of the ticagrelor group was 19 095.98 yuan/QALYs， that is， for each additional QALYs obtained， the cost of ticagrelor group was 19 095.98 yuan， less than willingness to pay threshold （64 644 yuan）. Sensitivity analysis was consistent with above analysis. CONCLUSIONS： Compared with clopidogrel， ticagrelor has less economic burden in ACS patients， especially in the patients with adverse bleeding events.

KEYWORDS ? Markov model; Monte Carlo simulation; Antiplatelet drugs; Clopidogrel; Ticagrelor; Bleeding event; Economic burden

我國(guó)冠心病的發(fā)病率和病死率在近十年內(nèi)呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，急性冠脈綜合征（ACS）作為冠心病的嚴(yán)重類(lèi)型，是心血管疾病致死的重要原因。據(jù)報(bào)道，我國(guó)ACS患者院內(nèi)死亡率為5%～6%[1-2]。

急性血栓形成是ACS的病理生理基礎(chǔ)，因此抗血小板藥物對(duì)ACS的治療以及二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要[3-4]。目前，我國(guó)已上市的抗血小板藥物有阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體抑制劑等，其中常用的P2Y12受體抑制劑包括氯吡格雷和替格瑞洛。與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強(qiáng)的抑制血小板活性[1]。出血是抗血小板藥物的主要不良反應(yīng)，一項(xiàng)納入359 166例30～79歲腦血管疾?。–VD）風(fēng)險(xiǎn)人群服用抗血小板藥物致出血風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，在服用抗血小板藥物的患者中，每1 000例患者每年約發(fā)生胃腸道出血事件1.77例次;致命性胃腸道出血的發(fā)生率為4.0%[5]。現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)顯示，替格瑞洛較氯吡格雷治療ACS患者具有更好的經(jīng)濟(jì)效益，但未見(jiàn)關(guān)于其長(zhǎng)期安全性方面的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究。

Markov模型是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的常用模型，其可將所研究的疾病劃分為多個(gè)不同的狀態(tài)，根據(jù)各個(gè)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率模擬疾病的發(fā)展過(guò)程，并結(jié)合每個(gè)狀態(tài)的成本消耗和健康產(chǎn)出，通過(guò)一定周期的循環(huán)運(yùn)算，估計(jì)該疾病發(fā)展的產(chǎn)出和干預(yù)成本[6]。由于Markov模型強(qiáng)調(diào)了運(yùn)行周期的概念，因此適用于糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等慢性疾病。由于該模型中多個(gè)參數(shù)的不確定性，單因素或多因素敏感性分析很難運(yùn)行，故我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南推薦采用概率敏感性分析進(jìn)行處理，而概率敏感性分析通常通過(guò)Monte Carlo模擬來(lái)實(shí)現(xiàn)[6]。為此，本研究應(yīng)用Markov-Monte Carlo模型對(duì)ACS患者應(yīng)用抗血小板藥物致出血不良事件所產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)行評(píng)估，旨在為臨床提供更加合理、安全的決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)源

PLATO研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究共納入18 624例ACS患者，其主要目的是探討替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷是否能在減少主要終點(diǎn)事件（心血管死亡/心肌梗死/卒中）方面更為有效，并評(píng)價(jià)替格瑞洛的安全性。本研究的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)即采用了PLATO臨床試驗(yàn)中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）亞組分析結(jié)果[7]：替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中的總發(fā)生率）和次要終點(diǎn)（心血管死亡、全因死亡、心肌梗死）事件的發(fā)生率均顯著降低（P<0.05），同時(shí)兩組患者主要出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表1。

TREAT研究是一項(xiàng)國(guó)際性的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、盲法評(píng)定、非劣性臨床試驗(yàn)[8]。該研究主要評(píng)價(jià)了接受溶栓治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者長(zhǎng)期使用替格瑞洛和氯吡格雷的安全性。結(jié)果顯示，兩組患者的大出血發(fā)生率無(wú)明顯差異，但替格瑞洛有減少缺血事件發(fā)生的趨勢(shì)。值得注意的是，TREAT研究共隨機(jī)入選3 799例患者，其中有1 249例患者來(lái)自我國(guó)，因此對(duì)我國(guó)人群更有指導(dǎo)意義。

1.2 模型建立

1.2.1 Markov模型各個(gè)狀態(tài)及其轉(zhuǎn)移情況的確定 PLATO和TREAT研究均將ACS患者服用抗血小板藥物致出血不良事件分為總出血風(fēng)險(xiǎn)、主要出血風(fēng)險(xiǎn)、次要出血風(fēng)險(xiǎn)及致命性出血風(fēng)險(xiǎn)等，故本課題組結(jié)合既往文獻(xiàn)[9-10]及模型中轉(zhuǎn)移概率的可獲得性，得到Markov模型中的3個(gè)狀態(tài)，即ACS患者服用抗血小板藥物未發(fā)生出血不良事件（下文簡(jiǎn)稱(chēng)為“ACS無(wú)出血不良事件”）、ACS患者服用抗血小板藥物發(fā)生出血不良事件（下文簡(jiǎn)稱(chēng)為“ACS有出血不良事件”）、死亡，詳見(jiàn)圖1。

1.2.2 模型假設(shè) 為了簡(jiǎn)化模型，對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行假設(shè)：

①假設(shè)模型的生命周期為1年，研究時(shí)限為20個(gè)生命周期;

②根據(jù)TREAT研究樣本人群的基線特征，假設(shè)納入模型的患者初始年齡為59歲;

③假設(shè)患者首先進(jìn)入ACS無(wú)出血不良事件狀態(tài)，且同一患者在一個(gè)生命周期內(nèi)只能處于一種狀態(tài);

④根據(jù)我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南[6]，意愿支付閾值（WTP）假設(shè)為1倍的2018年我國(guó)人均GDP（64 644元）;

⑤成本和效用的貼現(xiàn)率均假設(shè)為5%。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率的確定 由于ACS包含了STEMI和NSTEMI，且針對(duì)STEMI和NSTEMI的抗血小板治療方案一致;再加上PLATO-NSTEMI亞組研究和TREAT研究中兩者的主要安全性終點(diǎn)及全因死亡率結(jié)果基本一致，故本研究綜合考慮了PLATO-NSTEMI亞組研究和TREAT研究的發(fā)生率（見(jiàn)表2;表中，95%CI的計(jì)算參照文獻(xiàn)[11]進(jìn)行），并根據(jù)發(fā)生率計(jì)算3個(gè)狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率：Pt=1-e-rt（式中，Pt為轉(zhuǎn)移概率，r為文獻(xiàn)中獲取的時(shí)間t內(nèi)的發(fā)生率[12]），結(jié)果見(jiàn)表3（表中，PNY_TI指替格瑞洛組無(wú)出血不良事件-有出血不良事件的轉(zhuǎn)移概率，PND_TI指替格瑞洛組無(wú)出血不良事件-死亡的轉(zhuǎn)移概率，PYD_TI指替格瑞洛組有出血不良事件-死亡的轉(zhuǎn)移概率，PNY_CLO指氯吡格雷組無(wú)出血不良事件-有出血不良事件的轉(zhuǎn)移概率，PND_CLO指氯吡格雷組無(wú)出血不良事件-死亡的轉(zhuǎn)移概率，PYD_CLO指氯吡格雷組有出血不良事件-死亡的轉(zhuǎn)移概率）。

1.3.2 成本及效用值的確定 本研究從患者視角估計(jì)成本，只估計(jì)藥物成本和出血不良事件的治療成本。藥物成本采用各省藥品招標(biāo)網(wǎng)站上公布的現(xiàn)行有效的各種劑型、規(guī)格的藥品的中位價(jià)格;出血不良事件的治療成本來(lái)源于國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[10]（見(jiàn)表3）。模型中ACS無(wú)出血不良事件與ACS有出血不良事件的效用值來(lái)源于國(guó)外相似研究的文獻(xiàn)，死亡的效用值為0[13-14]（見(jiàn)表3）。

[ 2 ] 韓雅玲，顏紅兵.中國(guó)急性冠狀動(dòng)脈綜合征防治現(xiàn)狀藍(lán)皮書(shū)：2015[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：29.

[ 3 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

[ 4 ] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南：2016[J].中華心血管病雜志，2017，45（5）：359-376.

[ 5 ] SELAK V，KERR A，POPPE K，et al. Annual risk of major bleeding among persons without cardiovascular disease not receiving antiplatelet therapy[J]. JAMA，2018，319（24）：2507-2520.

[ 6 ] 劉國(guó)恩.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南及導(dǎo)讀[M].北京：科學(xué)出版社，2015：145-164.

[ 7 ] LINDHOLM D，VARENHORST C，CANNON CP，et al.Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascula- rization：results from the PLATO trial[J]. Eur Heart J，2014，35（31）：2083-2093.

[ 8 ] BERWANGER O，NICOLAU JC，CARVALHO AC，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with STEMI：TREAT trial[J]. J Am Coll Carcliol，2019，73（22）：2819- 2828.

[ 9 ] NIKOLIC E，JANZON M，HAUCH O，et al. Cost-effectiveness of treating acute coronary syndrome patients with ticagrelor for 12 months：results from the PLATO study[J].Eur Heart J，2013，34（3）：220-228.

[10] ABDEL-QADIR H，ROIFMAN I，WIJEYSUNDERA H C. Cost-effectiveness of clopidogrel，prasugrel and ticagrelor for dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome：a decision-analytic model[J]. CMA J Open，2015，3（4）：E438-E446.

[11] 黃悅勤.臨床流行病學(xué)[M]. 3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：192.

[12] BRIGGS A，SCULPHER M. An introduction to Markov modelling for economic evaluation[J]. Pharmacoecono- mics，1998，13（4）：397-409.

[13] 宣建偉，張蕾，林子義，等.氯吡格雷對(duì)比替格瑞洛成本分析：基于預(yù)防我國(guó)急性冠脈綜合征患者再發(fā)心腦血管事件的分析[J].中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)，2018（2）：60-65.

[14] CRESPIN DJ，F(xiàn)EDERSPIEL JJ，BIDDLE AK，et al. Ticagrelor versus genotype-driven antiplatelet therapy for secondary prevention after acute coronary syndrome：a cost-effectiveness analysis[J]. Value Health，2011，14（4）：483-491.

[15] AMSTERDAM EA，WENGER NK，BRINDIS RG，et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-st-elevation acute coronary syndromes：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol，2014，64（24）：e139-e228.

（收稿日期：2019-06-10 修回日期：2019-09-30）

（編輯：孫 冰）