急性腦梗死患者腦微出血與胱抑素C的相關(guān)性研究

王佳博，鄭連紅

隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，腦微出血已經(jīng)越來(lái)越被醫(yī)學(xué)工作者所認(rèn)識(shí)為一種腦小血管疾病。腦微出血是由腦中的微小血管病變致微量血液向外滲漏、含鐵血黃素沉積在小血管四周的亞臨床損害。腦微出血可增加急性腦梗死溶栓后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，識(shí)別與腦微出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素是對(duì)于臨床工作具有重要意義。胱抑素C(cystatin C，Cys C)被認(rèn)為是最主要的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，它由122個(gè)氨基酸構(gòu)成，是低分子量非糖基化堿性蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為13500，能恒定、持續(xù)地表達(dá)在所有有核細(xì)胞中[1]。在正常生理情況下，Cys C參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解，可以避免細(xì)胞遭受到不正常的內(nèi)源或外源蛋白酶的水解。 以前的研究表明，Cys C是評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)[2，3]、腫瘤侵襲性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、炎癥的發(fā)生發(fā)展以及心腦血管疾病最敏感的指標(biāo)之一。近幾年來(lái)，心腦血管領(lǐng)域的研究者對(duì)于Cys C的研究也越來(lái)越多。Tang等的研究表明Cys C水平與心肌梗死后心肌細(xì)胞恢復(fù)具有相關(guān)性[4]，Zeng等的臨床研究指出，Cys C水平增加，患腦梗死概率也會(huì)增加，Cys C也可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)[5]。在本研究中，將急性腦梗死患者分為腦微出血組和非腦微出血組，研究腦梗死患者腦微出血與Cys C之間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 連續(xù)納入2108年～2019年我院就診的急性腦梗死患者75例，并行核磁及SWI序列檢查，其中男性44例，女31例；年齡范圍35～84歲，平均年齡(64±9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中國(guó)腦血管病防治指南(2014)的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病時(shí)間<3 d。(2)患者行頭部核磁檢查，其中包括T1WI、T2WI、Flair及SWI等序列。并由兩名高年資影像科醫(yī)生及一名臨床醫(yī)師分別閱片診斷腦微出血，如意見(jiàn)不一致時(shí)，通過(guò)協(xié)商得出結(jié)論。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)頭部核磁表現(xiàn)為出血性腦血管病、腦動(dòng)脈瘤或血管畸形破裂導(dǎo)致的腦出血患者；(2)其他顱腦外傷，惡性腫瘤，感染性疾病等非血管性原因造成的肢體運(yùn)動(dòng)障礙，言語(yǔ)障礙，認(rèn)知功能障礙者；(3)伴有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病或內(nèi)臟疾病者；(4)存在幽閉恐懼癥等心里疾病，不能行MRI檢查者。

1.2 方法 統(tǒng)計(jì)所有入選患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高血脂癥、吸煙史，化驗(yàn)Cys C，行頭部核磁常規(guī)序列及磁敏感序列檢查，當(dāng)磁敏感序列上出現(xiàn)圓形或橢圓形質(zhì)地均勻的信號(hào)缺失，直徑為2～10 mm，周?chē)吔缜宄?，無(wú)水腫，診斷為腦微出血灶，結(jié)合不同序列除外鈣化、海綿狀血管瘤、血管留空等。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較 兩組進(jìn)行比較，性別、高血脂癥、糖尿病、吸煙史，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與無(wú)腦微出血組比較，腦微出血組的年齡、高血壓、Cys C水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 logistic回歸分析 將年齡、高血壓、Cys C各因素行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示血清Cys C水平升高是腦微出血發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 一般臨床資料比較

表2 logistic回歸分析

3 討 論

Cys C是1961年初次于腦脊液中發(fā)現(xiàn)的一種低分子量非糖基化蛋白，又稱半胱氨酸蛋白酶抑制劑C。在半胱氨酸蛋白酶中，它是一種主要的抑制劑，幾乎產(chǎn)生于所有有核細(xì)胞中，產(chǎn)量是恒定的，表達(dá)不具有組織特異性，并廣泛分布于血液、尿液、腦脊液等體液中。在以往的研究中，Cys C可以自由地通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，完全被腎小管重吸收并完全代謝和分解，因此可以靈敏的反映腎小球?yàn)V過(guò)功能。近年來(lái)，Cys C與心腦血管疾病之間的關(guān)系也越來(lái)越受到神經(jīng)科學(xué)工作者的關(guān)注。Sukhova等[6]的研究表明，Cys C可通過(guò)降低血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，延遲血管壁的重塑。楊松等發(fā)現(xiàn)，Cys C水平升高可預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，并評(píng)估其嚴(yán)重程度[7]。高水平 Cys C也與高血壓密切相關(guān)，Cys C可促進(jìn)高血壓性左心室肥厚的發(fā)生和發(fā)展[8～10]，Cys C也是急性卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，甚至可能與腦梗死大小和腦出血量有關(guān)[11，12]，然而Cys C與腦小血管病之間的關(guān)系尚待確定。

腦微出血的特點(diǎn)在于由腦中的微血管病變致微量血液滲漏引起的腦實(shí)質(zhì)損害。梯度回波或磁敏感序列顯現(xiàn)圓形或橢圓形信號(hào)缺失，是腦小血管病變的標(biāo)志之一。腦內(nèi)微出血預(yù)示著血管出血傾向，對(duì)缺血性腦卒中患者的抗血栓治療以及具體的抗血栓治療方法具有重要的指導(dǎo)意義。

本研究的結(jié)果表明，急性腦梗死患者血清Cys C水平升高是腦微出血的危險(xiǎn)因素。通過(guò)logistic回歸分析排除干擾因素后，發(fā)現(xiàn)Cys C水平的增加仍能獨(dú)立預(yù)測(cè)腦微出血的發(fā)生，這一結(jié)果與楊松等[13]的研究結(jié)果一致。在韓玉慶等的研究中還發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)腦微出血后Cys C水平會(huì)逐步升高[14]，有研究表明25%～70%的缺血性卒中患者腦內(nèi)都有腦微出血[15]，合并腦微出血的腦梗死患者溶栓后有很高的概率發(fā)生癥狀性腦出血，因此通過(guò)本結(jié)果，Cys C可能成為腦梗死溶栓后腦出血的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。然而，本研究的不足之處在于，研究沒(méi)有進(jìn)一步劃分腦微出血的位置和嚴(yán)重程度。畢竟，深層腦微出血和大腦皮質(zhì)腦微出血有不同的發(fā)病機(jī)制。Cys C水平升高和腦微出血的部位不同和嚴(yán)重程度不同，而影響Cys C水平存在差異，這有待于進(jìn)一步的研究。目前，Cys C在腦微出血中的作用機(jī)制尚不清楚。一些研究人員認(rèn)為，Cys C水平的增加本身會(huì)對(duì)小血管造成損傷，而這種損傷不依賴于其他因素。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Cys C是種關(guān)鍵的內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子，在接受高壓氧預(yù)處理并成功誘導(dǎo)缺血的野生型大鼠中，內(nèi)源性Cys C水平明顯升高，并且研究證實(shí)了Cys C是通過(guò)維持缺血后溶酶體膜的完整性來(lái)實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)，同時(shí)使用基因操作技術(shù)，大鼠的Cys C基因被敲除后，腦組織局部缺血損傷加重，再次提示了Cys C是內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)的重要因子[16]，因此Cys C與腦血管疾病之間的關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜。本研究表明，Cys C是腦微出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其影響腦微出血的發(fā)生發(fā)展的確切發(fā)病機(jī)制需要進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行闡明。